Formulaciones de compuestos 2-amino-1,3-propanodiol.

Una formulación farmacéutica de concentrado orgánico que comprende el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano- 1,

3-diol, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, a una concentración de 0.01-10 mg/mL en un solvente orgánico que comprende 0 a 78.9% (p/v) de etanol en propilenglicol.

Formulaciones de compuestos 2-am¡no-1,3-propanod¡ol Campo de la invención

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de concentrados orgánicos de compuestos 2 amino-1,3- 5 propanodiol, especialmente el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol o una sal de este farmacéuticamente aceptable, a una concentración de.1-1 mg/mL en un solvente orgánico que comprende -78.9% (p/v) de etanol en propilenglicol, y otras modalidades de la invención en las reivindicaciones que se incorporan en este documento por referencia. En particular, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa (i.v.).

Antecedentes de la invención

Los compuestos 2-amino-1,3-propanodiol, en particular, el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol (algunas veces, denominado como FTY72) como se muestra:

ho

h2n

2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol

y una sal de este farmacéuticamente aceptable, son conocidos por ser útiles como supresores del rechazo en el trasplante de órganos o médula ósea o como agentes terapéuticos de varias enfermedades autoinmunes, como se describe, por ejemplo, en EP 62746B1.

Aunque el 2-amino-2- [2- (4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, en particular su forma de sal, es soluble en agua, se han observado depósitos cristalinos de este compuesto en soluciones acuosas, ya sea poco después de la preparación o 2 durante el almacenamiento. Se ha encontrado que la adición de ciclodextrinas a las soluciones acuosas del compuesto como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,476,4, es eficaz en la reducción de los depósitos cristalinos del compuesto, sin embargo, el uso de ciclodextrinas se ha limitado por el costo y la regulación. También se han observado los depósitos cristalinos del compuesto en soluciones acuosas que contienen laurilsulfato de sodio o polivinilpirrolidona K12 PF, como se describe en la Patente de Estados Unidos 6,476,4 25 mencionada anteriormente.

Una formulación semi-acuosa del compuesto que contiene etanol y polietilenglicol se ha descrito en la EP 62746B1 mencionada anteriormente. Aunque no existe ninguna mención de la aparición de depósitos cristalinos en esta formulación semi-acuosa, la formulación mostró problemas tales como irritación local y la hemolisis bajo ingestión i.v. debido a la alta concentración de etanol y polietilenglicol presente en la formulación.

En consecuencia, sigue siendo deseable, por lo tanto, desarrollar formulaciones farmacéuticas físicamente estables de este compuesto y otros compuestos de 2-amino-1,3-propanodiol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son libres de cristales durante el almacenamiento, y dichas formulaciones como se reivindica son el objeto de la presente invención.

Resumen de la invención

La presente invención provee formulaciones farmacéuticas de concentrado que comprende 2 2-amino-2-[2-(4- octilfenil) etil]-propano-1,3-diol o una sal de este farmacéuticamente aceptable, como se reivindica, que tienen estabilidad mejorada, es decir, las formulaciones están libres de cristales durante el almacenamiento. La invención también provee soluciones farmacéuticas del compuesto tal como se reivindica, que se forman por medio de la adición de un vehículo diluyente a la formulación de concentrado antes de la administración.

Descripción Detallada de la Invención

La presente divulgación, en general, para fines de referencia se refiere a formulaciones farmacéuticas de concentrados orgánicos que comprenden compuestos de 2-amino-1,3-propanodiol y las sales de los mismos, en particular el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]-propano-1,3-diol o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y los

análogos de estos compuestos, en un solvente orgánico que comprende etanol y/o propilenglicol, y formulaciones farmacéuticas de concentrados seml-acuosos que comprenden los compuestos antes mencionados en un solvente semi-acuoso que comprende etanol y propilenglicol. Las formulaciones de concentrados son libres de cristales cuando se almacenan a condiciones ambientales y de refrigeración por largos períodos de tiempo, por ejemplo, más de seis meses. La presente divulgación para propósitos de referencia se refiere también a soluciones farmacéuticas que se forman, mediante la adición de un vehículo diluyente a las formulaciones de concentrado antes de la administración. Las soluciones farmacéuticas cuando se administran por vía parenteral son no-hemolíticas, no- espumantes y no-irritantes.

Los ejemplos de los compuestos mencionados anteriormente útiles en las formulaciones farmacéuticas de concentrado y soluciones farmacéuticas de la presente divulgación para propósitos de referencia son compuestos como se revela en EP62746B1, por ejemplo, un compuesto de fórmula I

r4r5n

ch2or3 ch2or2

R1

I

en donde Ri es una cadena (C12-22) lineal o ramificada

- que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un triple enlace, O, S, NRe, en donde R6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o

- que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquíloxi, acilo, alquilammo, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquílcarbamoílo, nitro, halógeno, amino, hidroxümíno, hídroxi o carboxl; o

R1 es

- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C6-2) lineal o ramificada; o

- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C1.3) lineal o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye por

- una cadena de carbono (C6-2) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un halógeno,

- una cadena alcoxi (C6-2) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un halógeno,

- un alqueniloxi (C6-2) lineal o ramificado,

- fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,

- cicloalquilalquilo sustituido por un alquilo C6-2,

- heteroarilalquilo sustituido por un alquilo C6-2,

- alquilo C6-2 heterocíclico o

- alquilo heterocíclico sustituido por un alquilo C2-2, y en donde

la fracción alquilo puede tener

- en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se define anteriormente, y

- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquíloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y

cada uno de R2, R3, R4 y Rs, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo

o una sal de este farmacéuticamente aceptable;

- compuestos como se revela en EP 12792A1, por ejemplo, un compuesto de fórmula

CH2OR'3

R4RsH-C-(GH2)

% //

CH2OR'2

o

c----- (CH2)m-----

en donde m es de 1 a 9 y cada uno de R'2, R'3, R'4 y R's, independientemente, es H, alquilo o acilo, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;

- Los compuestos de referencia como se revela en EP778263 A1, por ejemplo, un compuesto de fórmula III

NR'LR"

I 1 2

w-c-z2 ^

(CH2)rrt,OR"3

X

III

en donde W es H; alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; fenilo no sustituido o sustituido por un OH; R "4O (CH2)n; o alquilo C1-6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C3-8, fenilo y fenilo sustituido por un OH; X es H o alquilo sustituido o no sustituido de cadena lineal que tiene un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena lineal sustituido o no sustituido que tiene un número (p-1) de átomos de carbono, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci.6, OH, alcoxi C1-6, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, oxo, haloalquilo C1-6, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, haloalquilo Ci.6 y halógeno; Y es H, alquilo Ci.6, OH, alcoxi Ci.6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, haloalquilo C1-6 o halógeno, Z2 es un enlace sencillo o un alquileno de cadena lineal que tiene un número o átomos de carbono de q,

cada uno de p y q, independientemente, es un número entero de 1 a 2, con la condición de que 6<p + q<23, m' es 1,2 o 3, n es 2 o 3, cada uno de R"i, R'2, R'3 y R"4,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de concentrado orgánico que comprende el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano- 1,3-diol, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, a una concentración de.1-1 mg/mL en un solvente orgánico que comprende a 78.9% (p/v) de etanol en propilenglicol.

2. La formulación de concentrado orgánico de la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico comprende -3% (p/v) de etanol en propilenglicol.

3. La formulación de concentrado orgánico de la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico comprende 2% (p/v) de etanol en propilenglicol.

4. La formulación de concentrado orgánico de la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico comprende 1 partes en volumen de propilenglicol.

5. La formulación orgánica de concentrado orgánico de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto, o la sal del mismo está a una concentración de.1-5 mg/mL.

6. La formulación de concentrado orgánico de cualquier reivindicación precedente, que comprende el clorhidrato del 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol como la sal farmacéuticamente aceptable del 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]-propano-1,3-diol.

7. Una solución farmacéutica que comprende una formulación de concentrado orgánico farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes y un vehículo diluyente, en donde el vehículo diluyente comprende opcionalmente un agente de acidificación.

8. La solución farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde el vehículo diluyente comprende, además, agua, una solución isotónica, un solubilizante, un inhibidor de cristal o combinaciones de los mismos.

9. La solución farmacéutica de la Reivindicación 8, en donde la formulación de concentrado comprende.1-5 mg/mL de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en -3 partes en peso de etanol y 7-1 partes en peso de propilenglicol; y en donde el vehículo diluyente comprende una solución isotónica.

1. Un kit farmacéutico que comprende una formulación de concentrado de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo diluyente, en donde la formulación de concentrado y el vehículo diluyente están opcionalmente en recipientes separados.

11. Un método para preparar una formulación farmacéutica como se menciona en la reivindicación 8, que comprende la administración de:

(a) preparar una solución de un compuesto 2-am¡no-1,3-propanodiol, o una sal de este farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico que comprende a 78.9% (p/v) de etanol en propilenglicol; y

(b) diluir la solución preparada en (a) con un vehículo diluyente, en donde el compuesto 2 am¡no-1,3-propanodiol es el 2-amino-2- [2- (4-octilfenil) etil] propano-1,3 diol.

12. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto es el clorhidrato del 2-am¡no-2-[2-(4-octilfenil)et¡l]- propano-1,3-dlol.

13. Una formulación farmacéutica de concentrado semi-acuoso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto 2-am¡no-1,3-propanod¡ol, en un solvente semi-acuoso que comprende 4 a 83% (p/v) de un componente orgánico en agua, en donde el componente orgánico contiene 1-9 partes en peso de etanol y 1-9 partes en peso de propilenglicol que tiene un combinado total de 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 2-amino-1,3-propanodlol es el clorhidrato del 2-am¡no-2-[2-(4- octilfenil)etil]-propano-1,3-diol.

14. La formulación de concentrado semi-acuoso de la Reivindicación 13, en donde el solvente semi-acuoso comprende 5-7% (p/v) de un componente orgánico en agua, y en donde el componente orgánico contiene 1-3 partes en peso de etanol y 7-9 partes en peso de propilenglicol.

15. La formulación de concentrado semi-acuoso de la Reivindicación 13, en donde el componente orgánico contiene 2 partes en peso de etanol y 8 partes en peso de propilenglicol.

16. La formulación de concentrado semi-acuoso de una cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 15, en donde la sal del compuesto 2-amino-1,3- propanodiol está a una concentración de.1-5 mg/mL.

17. La formulación de concentrado semi-acuoso de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde la sal del compuesto 2-amino-1,3- propanodiol está a una concentración de.1-.5 mg/mL.

18. Un kit farmacéutico que comprende una formulación de concentrado de cualquiera de las reivindicaciones 13 a

17 y un vehículo diluyente, en donde la formulación de concentrado y vehículo diluyente están opcionalmente en recipientes separados.