Formulaciones de 4-metilpirazol.

Una formulación proporcionada como una dosis unitaria en forma de una cápsula que comprende gelatina dura,

en donde la formulación comprende:

(a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiológicamente aceptable del mismo; y

(b) un excipiente,

en donde el excipiente es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado total de 5.000 a 10.000.

DESCRIPCION

Formulaciones de 4-metilpirazol

1. Campo técnico.

La presente invención proporciona formulaciones de 4-metilpirazol (4-MP) , estables en condiciones de almacenamiento de hasta aproximadamente 55 º C.

2. Antecedentes de la invención.

El 4-metilpirazol (también conocido como fomepizol o 4-MP) inhibe la alcohol deshidrogenasa (ADH) , una enzima que oxida los alcoholes como parte de una ruta de eliminación metabólica en dos etapas en la que el etanol es oxidado por la ADH para dar acetaldehído, que a su vez es oxidado por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) para dar ácido acético. La publicación de patente de los EE.UU. nº 2008/0021083 A1 describe de un modo general comprimidos y cápsulas que comprenden 4-metilpirazol. El 4-MP ha sido aprobado por la U. S. Food and Drug Administration para el tratamiento del envenenamiento por etilenglicol o metanol. Véase, p. ej., Scalley et al., American Family Physician 2002, 66, 807-812. Este uso aprobado del 4-MP requiere márgenes de dosis elevados, p. ej. una dosis inicial de 20 mg/kg de peso corporal, seguida por dosis adicionales de 15 mg/kg cada 12 horas, que se administran por vía intravenosa bajo la atención de un médico.

Se ha demostrado que la administración de dosis de 4-MP inferiores a 10 mg/kg es eficaz en el tratamiento de la intolerancia al etanol o de los síntomas de la acumulación de aldehído en sujetos con una actividad de ALDH reducida o ausente que han consumido alcohol.

El cumplimiento del paciente, p. ej. con respecto a la administración de dosis de 4-MP usado para tratar la intolerancia al etanol, podría mejorarse mediante el desarrollo de formulaciones de 4-MP adecuadas para la autoadministración, en particular por administración oral. Además, sería ventajoso tener disponibles formulaciones sólidas de 4-MP adecuadas para la administración a los sujetos. Las formulaciones sólidas son menos propensas a derrames y/o fugas que las formulaciones líquidas, son más fáciles de envasar, y son más fáciles de autoadministrar.

La preparación de formulaciones sólidas de 4-MP para la administración a sujetos, que se mantienen estables en condiciones de almacenamiento, ha demostrado ser difícil.

Así pues, se buscan formulaciones sólidas que comprenden 4-MP, opcionalmente en una forma de dosificación unitaria, que sean estables bajo las condiciones de almacenamiento.

3. Sumario de la invención.

Se proporcionan en este documento formulaciones que comprenden 4-metilpirazol (4-MP) , o una forma salina del mismo, aceptable fisiológicamente, y un excipiente. En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en la presente invención son estables al almacenamiento. Típicamente, las formulaciones proporcionadas en el presente documento son adecuadas para la administración oral.

De acuerdo con la invención, las formulaciones están en forma sólida a temperaturas de al menos 25 º C hasta aproximadamente 40 º C. En ciertas realizaciones, las formulaciones están en forma sólida a temperaturas de hasta aproximadamente 35 º C. En ciertas realizaciones, las formulaciones están en forma sólida a temperaturas de hasta aproximadamente 30 º C.

De acuerdo con la invención, el excipiente es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado total de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000. En ciertas realizaciones, el excipiente es PEG 8000. En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden además uno o más excipientes adicionales. En ciertas realizaciones, el excipiente adicional es un agente tensioactivo. En ciertas realizaciones, el excipiente adicional se selecciona entre el grupo que consiste de Capr y ol 90® y Transcutol®.

De acuerdo con la invención, las formulaciones se proporcionan como una dosificación unitaria, en forma de cápsula que comprende gelatina dura.

En ciertas realizaciones, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg de 4-MP.

En ciertas realizaciones, la dosis unitaria comprende aproximadamente 100 mg de 4-MP.

En ciertas realizaciones, las formulaciones son física y/o químicamente estables durante 8 meses o más a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%. Por ejemplo, en ciertas realizaciones la formulación está en una forma de dosificación unitaria de una cápsula y no presenta deformación, rotura o fuga del contenido, y retención de al menos aproximadamente el 90% del contenido de la unidad farmacéutica activa (es decir, 4-MP) cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta 60% ± 5% durante 8 meses o más.

En ciertas realizaciones, las formulaciones son adecuadas para administración oral a una persona.

En ciertas realizaciones, las cápsulas de gelatina dura mantienen su integridad física cuando se almacenan durante 8 meses o más a temperatura ambiente y humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o más. En ciertas realizaciones, el excipiente en las cápsulas de gelatina dura es PEG 8000. En ciertas realizaciones el contenido de las cápsulas de gelatina dura está en forma sólida.

En otro aspecto, se proporciona el uso de 4-MP que comprende formulaciones de la invención para prevenir o mejorar un síntoma de intolerancia al etanol.

4. Terminología.

De un modo general, la nomenclatura utilizada en el presente texto y los procedimientos de laboratorio en química médica, bioquímica y farmacología que se describen en el presente documento es la nomenclatura bien conocida y empleada comúnmente en la técnica. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente texto tienen generalmente el mismo significado que el que entiende comúnmente un profesional con una experiencia normal en la técnica a la que pertenece esta memoria descriptiva. En el caso de que haya una diversidad de definiciones para un término usado en el presente texto, prevalecen los de esta sección a menos que se indique otra cosa.

Como se usa en el presente texto, "aproximadamente" indica un margen de +/-10%. Por ejemplo, "aproximadamente 10 mg de 4-MP" significa un intervalo de 9, 0 mg a 11, 0 mg de 4-MP.

Como se usa en el presente texto, "intolerancia al etanol" se refiere a una condición en la que un sujeto experimenta un síntoma de acumulación de acetaldehído que acompaña el consumo de etanol. Los síntomas de la intolerancia al etanol, o la acumulación de acetaldehído, pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, rubor, frecuencia cardiaca elevada, palpitaciones, hipotensión, náuseas, mareos, cefalea, vómitos, diarrea, molestia estomacal, ataxia, o confusión mental. Véase, p. ej., Ward et al, Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438.

Como se usa en el presente texto, "acumulación de acetaldehído" se refiere a la producción de acetaldehído en un sujeto que ha consumido etanol.

La expresión "cantidad eficaz" como se usa en el presente texto se refiere a la cantidad de 4-MP, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, que es suficiente para producir un efecto deseable o beneficioso cuando entra en contacto, p. ej., con una enzima alcohol deshidrogenasa, o, como otro ejemplo, cuando se administra a un sujeto. En ciertas realizaciones, la "cantidad eficaz" es, p. ej., la cantidad para prevenir, reducir o mejorar un síntoma asociado con la acumulación de acetaldehído en un sujeto que acompaña el consumo de etanol, o para reducir en un sujeto la probabilidad o el riesgo de una enfermedad o trastorno causado por el consumo de etanol.

Como se usa en el presente texto, el término "dosis" o "dosificación" se refiere a la cantidad de 4-MP que un sujeto toma o se administra de una vez. Como se usa en el presente texto, la expresión "dosis unitaria" o "unidad de dosificación" se refiere a una unidad físicamente discreta, tal como un comprimido o una cápsula, adecuada como dosificación unitaria para un sujeto. La unidad de dosificación comprende 4-MP asociado con al menos un excipiente. A título de ejemplo, una dosis de 100 mg de 4-MP se refiere a la cantidad de 4-MP que puede tomar un sujeto de una sola vez, en donde la dosis puede dividirse en dos unidades de dosificación de 50 mg, p. ej. dos cápsulas de 50 mg de 4-MP.

Como se define en el presente texto, cuando se especifica la masa de 4-MP, p. ej. "10 mg de 4-MP", esa cantidad se refiere a la masa equivalente de 4-MP en su forma de base libre. Así, p. ej. si se han de administrar 10 mg de 4-MP en una determinada forma de sal en una formulación descrita en el presente texto, un experto en la técnica puede hacer la conversión necesaria utilizando los pesos moleculares de la forma salina del 4-MP y de la forma... [Seguir leyendo]

Una formulación proporcionada como una dosis unitaria en forma de una cápsula que comprende gelatina dura, en donde la formulación comprende:

(a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiológicamente aceptable del mismo; y

(b) un excipiente, en donde el excipiente es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado total de 5.000 a 10.000.

2. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la formulación está en forma sólida a temperaturas de al menos 25 º C hasta aproximadamente 40 º C.

3. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la formulación está en forma sólida a temperaturas de hasta aproximadamente 35 º C; o en donde la formulación está en forma sólida a temperaturas de hasta aproximadamente 30 º C.

4. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde el excipiente es PEG 8000.

5. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la formulación comprende además uno o más excipientes adicionales.

6. La formulación según la reivindicación 5ª, en donde el excipiente adicional es un agente tensioactivo; o en donde el excipiente adicional se elige entre el grupo que consiste en monocaprilato de propilenglicol (Capr y ol 90®) y dietilenglicol monoetil éter (Transcutol ®) .

7. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg de 4metilpirazol; o en donde la dosis unitaria comprende aproximadamente 100 mg de 4-metilpirazol.

8. La formulación según la reivindicación 7ª, en donde la formulación es físicamente estable durante 8 meses o más a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%; o en donde la formulación es químicamente estable durante 8 meses o más a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.

9. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la cápsula mantiene la integridad física cuando se almacena durante 8 meses o más a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.

10. La formulación según la reivindicación 9ª, en donde el contenido de la cápsula está en forma sólida.

11. La formulación según la reivindicación 1ª, en donde la formulación es adecuada para administración oral a un ser humano.

12. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 11ª, para ser usada en un método para prevenir o mejorar un síntoma de intolerancia al etanol.