Formulación de ibandronato de altas dosis.

Un comprimido que contiene como sustancia activa hasta 250 mg de bisfosfonatos o sales o hidratos

fisiológicamente seguros del mismo para aplicación oral

en donde el grano de comprimido consiste en

30,

0 a 36,0 % de sustancia activa

4,0 a 6,0% por peso de enlazante;

39,6 a 59,4 por peso de relleno;

4,5 a 5,5% por peso de desintegrante;

1,8 a 2,2% por peso de lubricante; y

0,9 a 1,1% por peso de regulador de flujo,

caracterizado porque el desintegrante se adiciona en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

Formulación de ibandronato de altas dosis

La Invención se refiere a una composición farmacéutica para la aplicación oral consistente en una dosis alta de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras de los mismos como sustancia activa y a un proceso para la preparación de tales composiciones.

Los derivados del ácido aminoalquil-1,1-difosfónico (de ahora en adelante denominado por el término general bisfosfonatos) son importantes agentes farmacéuticos en el tratamiento de enfermedades óseas y algunos trastornos del metabolismo del calcio tales como hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis tumoral, enfermedad de Paget, etc.

Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos están descritos por ejemplo en EP-A-170.228, EP-A-197.478, EP-A- 22.751; EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A-258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, WO-A-90/00798.

Formas farmacéuticas de los bisfosfonatos actualmente comercializados son formulaciones orales (comprimidos o cápsulas) o soluciones para inyección intravenosa o infusión. Todas ellas son sistémicamente bien toleradas cuando se administran en dosis terapéuticas. No obstante, los bisfosfonatos como clase son irritantes para la piel y membranas mucosas y cuando se administran oralmente sobre una base continua puede acabar en efectos secundarios del tracto digestivo, por ejemplo, eventos adversos esofágicos o trastornos gastrointestinales. En consecuencia, y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta oral de administración tiene, hasta la fecha, que seguir las recomendaciones inconvenientes del uso para el paciente.

Tal como se describe, los bisfosfonatos están aceptados para proporcionar una fuerte eficacia en la gestión de la osteoporosis. No obstante, dadas las restricciones de la administración relacionada con la baja biodisponibilidad oral y potencial para los efectos secundarios gastro-intestinales, existe una oportunidad clara para los regímenes que ofrecen una conveniencia mejorada y flexibilidad, dirigiendo hacia un mayor nivel de cumplimiento y superior gestión de pacientes / satisfacción.

Además se ha encontrado en el programa de desarrollo clínico del Ibandronato, que el Ibandronato muestra una eficacia en la reducción de fracturas con un intervalo libre de fármaco entre la administración diaria. Ha sido bastante inesperado que el beneficio de la reducción de fracturas pudiese derivar de una administración semanal o mensual de un bisfosfonato oral con un esquema de administración simple o múltiple de comprimidos.

Para este propósito debe prepararse una nueva composición que comprenda una dosis alta de hasta por ejemplo 250 mg, de preferencia que comprenda 150 mg o 100 mg de un derivado de bisfosfonato, especialmente de ibandronato o sus sales fisiológicamente seguras, que por una parte tenga un ratio aumentado de sustancias activas frente a excipientes y por otra parte que reúna las exigencias de estabilidad.

Se ha encontrado que la estabilidad de estas formulaciones de altas dosis está sustancialmente incrementadas por la adición de desintegrantes ya en el paso de granulación junto con el ingrediente activo y con una parte de material de relleno. Tales composiciones son fácilmente disueltas y poseen una estabilidad incrementada en su almacenamiento con respecto a la temperatura y a la humedad.

Se describe aquí una composición farmacéutica que comprende hasta 250 mg, preferiblemente hasta 200 mg, especialmente comprendiendo de 150 mg a 100 mg de un bisfosfonato, especialmente ibandronato o una sal respectiva fisiológicamente segura como una sustancia activa.

Los siguientes bisfosfonatos son sustancias activas que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en forma de ácidos libres o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, particularmente sales de sodio:

(4-amino-1-hidroxibutilideno)bis-fosfonato (alendronato),

(diclorometileno)bis-fosfonato (clodronato),

[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno]bis-fosfonato (EB-1053),

(l-hidroxietilideno)bis-fosfonato (etidronato),

[1-hidroxi-3-(metil pentil amino)propilideno]bis-fosfonato (ibandronato),

[Cicloheptilamino)-metileno]bis-fosfonato (incadronato),

(6-amino-1-hidroxihexilideno)bis-fosfonato (neridronato),

[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno]bis-fosfonato (olpadronato),

(3-amino-1-hidroxipropilideno)bis-fosfonato (pamidronato),

[1-hidroxi-2-(3-piridinil)etileno]bis-fosfonato (risedronato),

[(4-clorofenil)tiol]-metileno]bis-fosfonato (tiludronato),

[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il etilidenojbis-fosfonato (YH 529), [1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno]bis-fosfonato (zoledronato); especialmente [1-hidroxi-3-metil pentilamino)propiliden]bis-fosfonato (ibandronato).

Dichas sustancias y su preparación son conocidas y descritas, por ejemplo, en las siguientes referencias:

Patente Estadounidense No. 4.705.651 (Alendronato), Patente Estadounidense No. 4.927.814 (Ibandronato), Patentes Estadounidenses Nos. 3.468.935, 3.400.147, 3.475.486 (Etidronato), O.T. Quimbi et al, J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato) y Patente Estadounidense No. 4.505.321 (Risedronato) y Patentes Estadounidenses Nos. 4.134.969 y 3.962.432 (Pamidronato), Patente Estadounidense No. 5.130.304 (EB-1053), Patente Estadounidense No. 4.970.335 (Incadronato), Patente Belga No. 885139 (Neridronato), Patente Estadounidense No. 4.054.598 (Olpadronato), Patentes Estadounidenses Nos. 4.746.654, 4.876.248 y 4.980.171 (Tiludronato), Patente Estadounidense No. 4.990.503 (IH 529), Patente Estadounidense No. 4.939.130 (Zoledronato) y patente estadounidense n° 6.294.196 (Ibandronato).

Son preferidas las composiciones que comprenden el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sus salesfisiológicamente seguras y composiciones que comprenden el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sus sales fisiológicamente seguras como ingredientes activos, respectivamente. Ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo es unas sustancia activa a particularmente preferida, particularmente en forma de Na-lbandronato monohidrato.

La composición además comprende adyuvantes tales como enlazantes por ejemplo polivinilpirrolidona (por ejemplo ©Povidone) o hidroxipropilmetil celulosa, por ejemplo Pharmacoat®, rellenos por ejemplo lactosa en forma de hidrato o anhidrato, celulosa en forma microcristalina o fibrosa por ejemplo Avicel®, o almidón, desintegrantes por ejemplo polivinil pirrolidona entrecruzada (por ejemplo Crospovidone® USPNF) o carmelosa cruzada, lubricantes por ejemplo ácido esteárico o estearato magnésico, y reguladores de flujo por ejemplo dióxido de silicio coloidal.

La forma preferida de la composición son comprimidos preferiblemente recubiertos por una mezcla de película cubridora y un plastificante. Tales mezclas de películas cubridoras y plastificantes son conocidas por las personas conocedoras de la materia.

Así pues el invento se refiere a un comprimido que contiene como sustancia activa hasta 250 mg de bisfosfonatos o

sus sales o hidratos fiológicamente activos para aplicación oral, en donde el grano de comprimido consiste

de 30,0 a 36,0, preferiblemente de 33,3.% de sustancia activa;

de 4,0 a 6,0, preferiblemente de 4,8 a 5,2 % por peso de enlazante;

de 39,6 a 59,4, preferiblemente de 47,0 a 52,0 % por peso de relleno;

de 4,5 a 5,5, preferiblemente de 4,8 a 5,2 % por peso de desintegrante;

de 1,8 a 2,2, preferiblemente de 1,9 a 2,1 % por peso de lubricante; y

de 0,9 a 1,1, preferiblemente de 0,95 a 1,05 % por peso de regulador de flujo,

caracterizado porque el desintegrante se adiciona al granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

De preferencia la sustancia activa es ibandronato o una sal del mismo fisilógicamente segura; de preferencia el

ligante es polivinilpirrolidona; los rellenos preferidos son lactosa en forma de hidrato o anhidrato, o celulosa en forma

microcristalina o fibrosa; y un desintegrante preferido es polivinilpirrolidona reticulada.

Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas para la aplicación oral que comprende altas dosis de bisfosfonatos, especialmente ibandronato o una sal respectiva fisiológicamente segura. De acuerdo con la invención la composición farmacéutica se prepara

- mediante granulación húmeda del bisfosfonato o sal farmacéuticamente aceptable en presencia de adyuvantes

tales como el enlazante y

una parte de rellenos mencionados antes, caracterizados en que el desintegrante se añade a la mezcla de

granulación;

- fluidificando la mezcla de granulación de una forma... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que contiene como sustancia activa hasta 250 mg de bisfosfonatos o sales o hidratos fisiológicamente seguros del mismo para aplicación oral en donde el grano de comprimido consiste en

30.0 a 36,0 % de sustancia activa

4.0 a 6,0% por peso de enlazante;

39,6 a 59,4 por peso de relleno;

4,5 a 5,5% por peso de desintegrante;

1,8 a 2,2% por peso de lubricante; y 0,9 a 1,1% por peso de regulador de flujo,

caracterizado porque el desintegrante se adiciona en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

2. Un comprimido de conformidad con la reivindicación 1, en donde el grano del comprimido consiste de 33,3% de sustancial activa;

4.8 a 5,2 % en peso de ligante;

47,0 a 52,0 % enm peso de relleno;

4.8 a 5,2% en peso de desintegrante;

1.9 a 2,1 % en peso de lubricante; y

0,95 a 1,05% en peso de regulador de fluidez.

3. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde los bisfosfonatos o sales o hidratos fisiológicamente seguros son alendronato, clodronato, EB-1053, etldronato, ¡bandronato, ¡ncadronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, YH 529 u ozoledronato en forma del ácido libre o una sal o hidrato farmacéuticamente compatible, particularmente la sal sódica.

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sales o hidratos fisiológicamente seguros como ingrediente activo.

5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sales o hidratos fisiológicamente seguros como ingrediente activo.

6. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en donde la sustancia activa es ácido ibandrónico o sales fisiológicamente seguras del mismo.

7. Una composición farmacéutica que contiene

Ácido ibandrónico 100,0 mg

- como sal monosódlca (1H20) de ácido ibandrónico Povidone (K25)

Lactosa, monohidrato

Celulosa, mlcrocrlstallna

Crospovidona

Ácido esteárico 95

Sílice, coloidal anhidro

Película recubridora

Mezcla de película recubridora *

Macrogol 6000®

8. Un comprimido según la reivindicación 1, que contiene

Ácido ibandrónico

- como sal monosódica (1H20) de ácido ibandrónico Povidona (K25)

Lactosa, monohidrato Celulosa, microcristallna Crospovidona Ácido esteárico 95 Sílice, anhidro coloidal Película recubridora Mezcla de película recubridora Macrogol 6000

150,0 mg 168,75 mg

112.50 mg

15.0 mg

108.50 mg

40.0 mg

15.0 mg

6.0 mg

3.0 mg

10,20 mg 1,80 mg

22.5 mg 162,75 mg

60,0 mg

22.5 mg 9,0 mg 4,5 mg

12,75 mg 2,25 mg

9. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, dicho proceso comprende

a) rociar en granulado el bisfosfonato, una parte del relleno y el desintegrante con una solución del enlazante en agua purificada a una temperatura de alrededor de 70°C;

b) secar el material granulado a una temperatura de alrededor de 70°C y subsecuentemente cribado del Intermedio seco a través de un tamiz

fino;

c) mezclar el granulado con la cantidad restante del relleno, el lubricante, y el regulador de flujo que se pasó previamente a través de un tamiz

fino;

d) comprimir la mezcla final en granos de comprimidos; y recubrir el comprimido con una suspensión recubridora utilizando agua purificada y

una mezcla de película-recubrición.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, dicho proceso comprende

a) disolver el enlazante en agua purificada;

b) cargar un secante con el bisfosfonato, una parte del relleno, y el desintegrante;

cjgranular por rociado los materiales brutos del paso b) a una temperatura de alrededor de 70°C con el fluido de granulación del paso a);

d) secar el material granulado por rociado del paso c) a una temperatura de alrededor de 70°C y subsiguientemente cribado del intermedio

secado a través de un tamiz fino;

e) mezclar el granulado del paso d) en un mezclador con la cantidad restante de relleno, el lubricante, y el regulador de flujo que ha pasado

previamente a través de un tamiz fino;

f) comprimir la mezcla final de e) en granos de comprimidos; y recubrir el comprimido con una suspensión

recubridora utilizando agua purificada y una mezcla de película recubrimiento.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, caracterizada en que el bisfosfonato es sal monosódica (1H20) de ácido ibandrónico.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado en que el desintegrante es crospovidona.

13. Un comprimido obtenible mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12.