Formas cristalinas del Clorhidrato de Tigeciclina.

Una forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a ángulos 2-theta de 7.

6° ± 0.2°, 9.1 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 15.2 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2° y 23.7 ± 0.2°.

Formas cristalinas del Clorhidrato de Tigeciclina Campo de la Invención

La presente invención se refiere a la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina y a los métodos de preparación de la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina como un intermediario para la formulación de un medicamento antiinfeccioso. Por otra parte, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina en una cantidad eficaz y al uso de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina como medicamento antllnfeccioso.

Antecedentes de la Invención

La Tigeciclina, (4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4,7-bis (dimetllamlno) -9 - [[[(1,1 -dimetiletil) amino] acetil] amino] 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahidro-3,1,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, es un derivado de t-butil-9- glicilamido de minociclina (Merck Index 14th Edition, número monográfico 9432, número de registro CAS 2262-9- 7). En comparación con otros antibióticos de tetraciclina, la Tigeciclina es más activa frente a cepas resistentes a la tetraciclina y también más tolerable. La Tigeciclina posee actividad contra aislado bacterianos que contienen los dos determinantes principales responsables de la resistencia a la tetraciclina: protección ribosomal y de expulsión activa del fármaco fuera de la célula bacteriana. Además la Tigeciclina posee actividad de amplio espectro, por ejemplo, es activa contra patógenos gram-positivos (por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina), patógenos gram-negativas (por ejemplo, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia) y patógenos anaeróbicos. Por el momento la Tigeciclina está indicada para el tratamiento de infecciones complicadas de piel e infecciones de tejidos blandos e infecciones intra-abdominales. (P.J. Petersen et al., Antimicrob. Agents Chemoth. 1999; 43: 738-744. R. Patel et al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2; 38: 177-179. H.W. Boucher et al., Antimicrob. Agents Chemoth. 44: 2225-2229. D.J. Biedenbach et al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 21; 4: 173-177. P.J. Petersen et al., Antimicrob. Agents Chemoth. 22; 46: 2595-261. D. Milatovic et al., Antimicrob. Agents Chemoth. 47: 4-44. T. Hirata et al., Antimicrob. Agents Chemoth. 24; 48: 2179-2184. G.A. Pankey, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 25; 56: 47-48. R. Harris et al., P&T26; 31: 18-59.).

El documento US 56753 menciona un proceso para la preparación del Clorhidrato de Tigeciclina mediante el "tratamiento" de la base libre con ácido clorhídrico, pero no se describe ni un método explícito para la preparación del Clorhidrato de Tigeciclina cristalino, ni la existencia de una forma cristalina del Clorhidrato de Tigeciclina. En el Ejemplo 9 de dicha patente una solución acuosa de Clorhidrato de Tigeciclina se liofiliza, mientras que, de acuerdo con la patente EE.UU. 56753, se obtiene el Clorhidrato de Tigeciclina dihidrato de estado sólido desconocido. Sin embargo, repitiendo el experimento dio como resultado un Clorhidrato de Tigeciclina amorfo.

Los documentos WO 25/56538, WO 26/13418, WO 26/13431, WO 26/135 y WO 26/1351 revelan la Tigeciclina, las sales de adición del ácido de Tigeciclina y también los procesos para la preparación de la misma. Sin embargo, en la literatura se describe el Clorhidrato de Tigeciclina no cristalino.

La Tigeciclina está disponible en el mercado en forma de polvo liofilizado para inyección, el creador es Wyeth. Durante el proceso de formulación, la Tigeciclina se disolvió primero en agua y después se liofilizó. Por lo tanto una forma cristalina de Tigeciclina o una sal de adición de ácido cristalina alternativa de la Tigeciclina debe mostrar una alta solubilidad en agua.

En 27, el autor puso en marcha una nueva formulación de Tigeciclina en los EE.UU. El producto comercial de segunda generación Tygacil® contiene, según el creador, los siguientes ingredientes:

Tabla 1: Tygacil® segunda generación

Los inventores de la presente invención descubrieron sorprendentemente que estos viales originales contienen Clorhidrato de Tigeciclina amorfo en lugar de la base libre, que es debido a la adición de ácido clorhídrico para ajustar el pH. Por lo tanto, parece ser razonable aplicar Clorhidrato de Tigeciclina cristalino para el proceso de liofilización en lugar de la base libre, ya que la sal muestra mayor solubilidad en agua que cualquier forma cristalina de la base libre.

Por otra parte la proporción de Tigeciclina con el ácido clorhídrico puede ser elegida de tal manera, que no haya necesidad de ajustar más el pH.

En general, los sólidos cristalinos han mejorado la estabilidad química y física durante la forma amorfa y las formas con baja cristalinidad, por lo tanto, el Clorhidrato de Tigeciclina cristalino es más preferido que el Clorhidrato de Tigeciclina amorfo. Por lo tanto sigue existiendo la necesidad de un Clorhidrato de Tigeciclina cristalino con propiedades de solubilidad y estabilidad apropiadas para la formulación de un medicamento antiinfeccioso.

Resumen de la invención

En una realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina.

La forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina puede ser descrita por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos 2-theta de 7.6° ±.2°, 9.1 ±.2°, 12.2 ±.2°, 13.7 ±.2°, 15.2 ±.2°, 18. ±.2°, 2.6 ±.2°, 22.8 ±.2° y 23.7 ±.2°.

Además, la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina puede ser descrita por un espectro infrarrojo que comprende picos a números de onda de 3443 ± 2 cm'1, 3278 ± cm'1, 2393 ± 2 cm'1, 1689 + 2 cm'1, 1651 ± 2 cm"1, 1544 ± 2 cm'1, 1362 ± 2 cm'1, 1271 ±2cm'1, 113 ± 2 cm'1, 15 ± 2 cm'1, 871 ± 2 cm'1 y 88 ± 2 cm'1.

Un primer procedimiento para la preparación de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina que comprende las etapas de:

a) agitar una suspensión de Tigeciclina en un solvente a una temperatura tal como se define en las reivindicaciones;

b) adicionar ácido clorhídrico a la suspensión;

c) aislar la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina; también es objeto de la presente invención.

Además, un segundo procedimiento para la preparación de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina, que comprende las etapas de:

a) disolver la Tigeciclina en un solvente a una temperatura que oscila entre el rango de una temperatura como se define en las reivindicaciones hasta el punto de ebullición del solvente utilizado;

b) adicionar ácido clorhídrico a la solución;

c) enfriar la suspensión obtenida a una temperatura como se define en las reivindicaciones o más abajo;

d) aislar la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina; es el tema de la presente invención.

La forma cristalina B del Clorhidrato de Tigeciclina puede ser descrito por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos 2-teta de 5.8° ±.2°, 7. ±.2°, 9.1 ±.2°, 9.7 ±.2°, 14.1 ±.2°, 15.5 ±.2°, 17.3 ±.2°, 18.3 ±.2°, 19.6 ±.2°, 22.4 ±.2°, 25.5 ±.2°, 27.1 ±.2° y 28.5 ±.2°.

Alternativamente la forma cristalina B del Clorhidrato de Tigeciclina puede ser descrita por un espectro infrarrojo que comprende picos a números de onda de 3365 ± 2 cm'1, 3228 ± 2 cm-1, 1685 ± 2 cm'1, 1648 ± 2 cm'1, 1545 ± 2 cm'1, 136 ± 2 cm'1, 1263 ± 2 cm'1, 124 ± 2 cm'1 y 872 ± cm'1.

Un proceso para la preparación de la forma cristalina B del Clorhidrato de Tigeciclina comprende las etapas de:

a) agitar una mezcla de Tigeciclina y cloruro de metileno;

b) adicionar ácido clorhídrico;

c) agitar la solución a temperatura ambiente o por debajo para efectuar la cristalización de la forma cristalina B del Clorhidrato de Tigeciclina;

d) aislar la forma cristalina B del Clorhidrato de Tigeciclina.

Además, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina como... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a ángulos 2-theta de 7.6° ±.2°, 9.1 ±.2°, 12.2 ±.2°, 13.7 ±.2°, 15.2 ±.2°, 18. ±.2°, 2.6 +.2°, 22.8 ±.2° y 23.7 ±.2°.

2. Una forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de infrarrojos con picos a números de onda de 3443 ± 2 cm'1, 3278 ± 2 cm'1, 2393 ± 2 cm'1, 1689 ± 2 cm'1, 1651 ± 2 cm'1, 1544 ± 2 cm'1, 1362 ± 2 cm'1, 1271 ±2cm'1, 113 ± 2 cm'1, 15 ± 2 cm'1, 871 ± 2 cm'1 y 88 ± 2 cm'1.

3. Una forma cristalina A de Clorhidrato de Tigeciclina de la reivindicación 1, en la forma A es un monoclorhidrato.

4. Una forma cristalina A de Clorhidrato de Tigeciclina de la reivindicación 1, en donde el contenido de agua de la forma A varía de a 6.%.

5. Una forma cristalina A de Clorhidrato de Tigeciclina de la reivindicación 1, que contiene menos de 1% de la forma B o la forma el Clorhidrato de Tigeciclina amorfo; en donde la forma B se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, que comprende picos a ángulos 2-theta 5.8 ±.2°, 7. ±.2°, 9.1 ±.2°, 9.7 ±.2°, 14.1 ±.2°, 15.5 ±.2°, 17.3 ±.2°, 18.3 ±.2°, 19.6 ±.2°, 22.4 ±.2°, 25.5 ±.2°, 27.1 ±.2° y 28.5 ±.2° o en donde la forma B se caracteriza por espectro de infrarrojos con picos a números de onda de 3365 ± 2 cm'1, 3228 ± 2 cm'1, 1685 ± 2 cm'1, 1648 ± 2 cm'1, 1545 ± 2 cm'1, 136 ± 2 cm'1, 1263 ± 2 cm'1, 124 ± 2 cm'1 and 872 ± 2 cm'1; particularmente que contiene menos de 5% de la forma B o la forma amorfa;

especialmente que contiene menos de 1% de la forma B o la forma amorfa.

6. Una forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de la reivindicación 1, en la forma polimórfica pura.

7. Un proceso para la preparación de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de:

a) agitar una suspensión de Tigeciclina en un solvente a una temperatura de 15 °C a 25 °C;

b) adicionar ácido clorhídrico a la suspensión;

c) aislar la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina.

8. Un segundo procedimiento para la preparación de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de:

a) disolver la Tigeciclina en un solvente a una temperatura que varía desde una temperatura de entre 15 °C a 25 °C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado;

b) adicionar ácido clorhídrico a la solución;

c) enfriar la suspensión obtenida a una temperatura de entre 15 °C a 25 °C o inferior;

d) aislar la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina;

9. Los procesos de las reivindicaciones 7 y 8, en donde los solventes son cetonas de bajo punto de ebullición, nitrilos de bajo punto de ebullición, ásteres de bajo punto de ebullición y éteres de bajo punto de ebullición,

en donde bajo punto de ebullición significa un punto de ebullición por debajo de 12 °C.

1. Los procesos de las reivindicaciones 7 y 8, en donde los solventes se seleccionan del grupo que consiste de acetona, la metiletilcetona, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano.

11. Los procesos de las reivindicaciones 7 y 8, en donde dicho solvente es acetonitrilo.

12. Los procesos de las reivindicaciones 7 y 8, en donde los solventes apropiados son mezclas de solventes polares y apolares, tales como dimetilformamida/éter dietílico.

13. Uso de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un intermedio para la formulación de un medicamento antiinfeccioso.

14. Uso de la forma cristalina A del Clorhidrato de Tigeciclina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento antiinfeccioso.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la forma cristalina A del Clorhidrato de

Tigeciclina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.