Forma cristalina del hemihidrato de 1-(beta-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno.

Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(ß-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno,

que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X que se expone en la Figura 1.

Forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La invención se refiere a una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2

tienilmetil]benceno útil como inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio, a métodos para su preparación y aislamiento, a composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a métodos farmacéuticos de tratamiento.

Descripción de la técnica relacionada El folleto WO 2005/012326 desvela una clase de compuestos que son inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) y así del uso terapéutico para el tratamiento de la diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas, y similares. En el folleto WO 2005/012326 se describe el 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno de fórmula (I) :

En general, para uso comercial es importante que un producto tenga unas buenas cualidades de manipulación. Además, es necesario producir el producto en una forma pura y cristalina que permita que las formulaciones 25 cumplan con requerimientos y especificaciones farmacéuticas exactos.

Y es deseable que el producto esté en una forma que se pueda filtrar fácilmente y secar fácilmente. Además, es económicamente deseable que el producto sea estable durante periodos de tiempo prolongados sin necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.

Pero ha habido dificultades en la obtención de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) a partir de disolventes orgánicos.

Ahora se ha descubierto que el hemihidrato del compuesto de fórmula (I) se puede producir en forma cristalina de 35 una manera reproducible a escala comercial.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) como material 40 nuevo, en particular en una forma farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos Figura 1:

Patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) . Figura 2: Espectro de infrarrojos de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención Los inventores de la presente invención han comprobado que los compuestos de fórmula (I) se pueden cristalizar a partir de un disolvente que contiene agua y que la forma cristalina del hemihidrato de los compuestos (I) tienen buenas características y cualidades de manipulación.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a:

1. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X que se expone en la Figura 1.

2. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno,

que tiene sustancialmente el mismo espectro de IR, que se expone en la Figura 2, que tiene los siguientes picos principales: 1626, 1600, 1549 y 1507 cm-1.

3. Un proceso para la preparación de una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5 (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno, que comprende la formación de una solución de 1- (β-D-glucopiranosil) -4metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno en un disolvente que contiene agua y la cristalización de dicho hemihidrato a partir de la solución mediante precipitación o recristalización.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina del hemihidrato de

1. (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno y un vehículo farmacéuticamente 15 aceptable.

5. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno para su uso en el tratamiento o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso en la curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis, o hipertensión.

Como se ha dicho, la presente invención incluye una cierta forma cristalina en estado sólido. Existen varios métodos para caracterizar dichas formas, y la invención no debe estar limitada por los métodos seleccionados o la instrumentación usada en la caracterización de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, con respecto a los patrones de difracción de rayos X, las intensidades máximas de difracción en los patrones experimentales pueden variar, como es sabido en la técnica, principalmente debido a la orientación preferida (orientación no aleatoria de los cristales) en la muestra preparada. Como tal, el alcance de la presente invención se debe considerar en vista de la variabilidad de la caracterización que se aprecia por los expertos en la materia.

Difracción en polvo de rayos X

La forma cristalina de la presente invención (I) se caracteriza por su patrón de difracción en polvo de rayos X. El

patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) se midió en un difractómetro de rayos X (RINT-TTR III, Rigaku, Tokio, Japón) con las medidas usando radiación CuKα. La metodología de la difracción en polvo de rayos X es la siguiente:

Velocidad de barrido: 2, 00 grados/minuto. Objetivo: CuKα Voltaje: 50 kV Corriente: 300 mA Amplitud de barrido: de 3 a 40, 0 grados Anchura de muestras: 0, 0200 grados

Espectro de infrarrojos El espectro de infrarrojos de la forma cristalina de la presente invención en aceite mineral comprende los siguientes picos principales: 1626, 1600, 1549, y 1507 cm-1.

El espectro de infrarrojos del hemihidrato del compuesto cristalino (I) se muestra en el dibujo anexo en el que la ordenada es la transmitancia en % y la abscisa es el número de ondas en cm-1.

Análisis termogravimétrico 55 Se ha observado que la forma cristalina de la presente invención existe en forma hemihidratada. El contenido de agua teórico de la forma cristalina de la presente invención es del 1, 98%. El análisis termogravimétrico para la forma cristalina de la presente invención muestra una pérdida de masa del 1, 705%.

La metodología del análisis termogravimétrico es la siguiente: se pesan 8 mg aproximadamente del hemihidrato del compuesto (I) y se transfieren a un soporte de cubetas de aluminio para TG-50 (Shimadzu, Japón) y, a continuación, se determina la curva térmica termogravimétrica (TG) del hemihidrato del compuesto cristalino (I) a una velocidad de calentamiento de 5 °C/minuto. El intervalo de medición normal es desde temperatura ambiente a 150 °C.

La presente invención también proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) que comprende la formación de una solución del compuesto (I) y la precipitación de la forma cristalina en solución.

Normalmente, la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) se puede obtener a partir de una mezcla del compuesto de fórmula (I) , un buen disolvente y agua, opcionalmente que contiene un mal disolvente.

Algunas veces ciertas impurezas pueden actuar como inhibidores de la cristalización, y es necesario retirar las impurezas usando un procedimiento convencional, tal como cromatografía en columna de gel de sílice. No obstante, la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) se puede obtener incluso a partir de un compuesto (I) relativamente impuro.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El compuesto cristalino de la presente invención posee actividad como inhibidor de los transportadores de glucosa 15 dependiente de sodio, y presenta un efecto excelente de reducción de la glucosa en sangre.

Se espera que la forma cristalina de la presente invención sea útil en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.) , complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética)... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X que se expone en la Figura 1. 5

2. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo espectro de IR que se expone en la Figura 2.

3. La forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno, de la 10 reivindicación 2 que tiene los siguientes picos principales en el espectro IR: 1626, 1600, 1549 y 1507 cm-1.

4. Un proceso para la preparación de una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende la formación de una solución de 1 (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno en un disolvente que contiene agua y la cristalización de dicho hemihidrato en la solución mediante precipitación o recristalización.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina del hemihidrato de 1 (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una forma cristalina del hemihidrato de 1- (β-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para su uso en el tratamiento o el retraso de la progresión o comienzo de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso en la curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión.