Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina y métodos para su preparación.

Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina caracterizada por un difractograma de rayos X del polvo con picos en ángulos 2-θ

de 4,7° ± 0,2°, 7,6 ± 0,2°, 9,4 ± 0,2°, 10,4 ± 0,2°, 12,7 ± 0,2°, 14,4 ± 0,2°, 15,3 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2°, 25,6 ± 0,2° y 26,4 ± 0,2°.

Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina y métodos para su preparación CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina y a métodos para la preparación de la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina como un producto intermedio en la preparación de un medicamento antiinfeccioso. Por otra parte, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina en una cantidad eficaz y al uso de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina como un medicamento antiinfeccioso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tigeciclina, (4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4, 7-bis (dimetilamino) -9-[[[ (1, 1-dimetiletil) amino]acetil]amino]-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, es un derivado 9-tbutilglicilamídico de minociclina (Merck Index 14ª Edición, número monográfico 9432, Número de Registro CAS 220620-09-7) . En comparación con otros antibióticos de tetraciclina, la tigeciclina es más activa contra cepas resistentes a tetraciclina y también más tolerable. La tigeciclina posee actividad contra aislados bacterianos que contienen los dos determinantes principales responsables de la resistencia a tetraciclina: la protección ribosómica y la descarga activa del fármaco desde la célula bacteriana. Además, la tigeciclina posee una actividad de amplio espectro, p. ej. es activa contra patógenos grampositivos (p. ej. Staphylococcus aureus resistente a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina) , patógenos gramnegativos (p. ej. Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia) y patógenos anaerobios. Por ahora, la tigeciclina está indicada para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos e infecciones intraabdominales. (P.J. Petersen y cols., Antimicrob. Agents Chemoth.1999; 43: 738-744. R. Patel y cols., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2000; 38: 177-179. H.W. Boucher y cols., Antimicrob. Agents Chemoth. 44: 2225-2229. D.J. Biedenbach y cols., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2001; 40: 173-177. P.J. Petersen y cols., Antimicrob. Agents Chemoth. 2002; 46: 2595-2601. D. Milatovic y cols., Antimicrob. Agents Chemoth. 47: 400-404. T. Hirata y cols., Antimicrob. Agents Chemoth. 2004; 48: 2179-2184. G.A. Pankey, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005; 56: 470-480. R. Harris y cols., P&T 2006; 31: 18-59.) .

US 5675030 reivindica un método para extraer dihidrocloruro de tigeciclina de estado sólido desconocido.

WO 2005/056538, WO 2006/130418, WO 2006/130431, WO 2006/130500 y WO 2006/130501 divulgan tigeciclina, sales de adición de ácido de tigeciclina y asimismo procedimientos para preparar las mismas. Sin embargo, en la bibliografía no se describe dihidrocloruro de tigeciclina cristalino ni un método para su preparación.

La tigeciclina está disponible en el mercado como un polvo liofilizado para inyección, el creador es Wyeth. Durante el procedimiento de formulación, en primer lugar la tigeciclina se disuelve en agua y a continuación se liofiliza. Por lo tanto, una forma cristalina de tigeciclina o una sal de adición de ácido cristalina alternativa de tigeciclina debe mostrar gran solubilidad en agua. Los inventores de la presente invención encontraron sorprendentemente que la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina muestra claramente la mayor solubilidad en agua en comparación con cualquiera de las formas cristalinas de tigeciclina o hidrocloruro de tigeciclina.

Generalmente, los sólidos cristalinos tienen una estabilidad química y física mejorada sobre la forma amoría y formas con baja cristalinidad, por lo tanto, el dihidrocloruro de tigeciclina cristalino se prefiere más que el dihidrocloruro de tigeciclina amorfo. Así, sigue habiendo una necesidad de dihidrocloruro de tigeciclina cristalino con alta solubilidad en agua y propiedades de estabilidad adecuadas para la formulación de un medicamento antiinfeccioso.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina.

La forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina se puede describir por un difractograma de rayos X del polvo que comprende picos con ángulos 2-Î 4, 7º ± 0, 2º , 7, 6 ± 0, 2º , 9, 4 ± 0, 2º , 10, 4 ± 0, 2º , 12, 7 ± 0, 2º , 14, 4 ± 0, 2º , 15, 3 ± 0, 2º , 20, 7 ± 0, 2º , 21, 5 ± 0, 2º , 23, 2 ± 0, 2º , 25, 6 ± 0, 2º y 26, 4 ± 0, 2º .

Alternativamente, la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina se puede describir mediante un espectro infrarrojo que comprende picos en números de onda de 3274 ± 2 cm-1, 2400 ± 2 cm-1, 1671 ± 2 cm-1, 1585 ± 2 cm-1 , 1540 ± 2 cm-1, 1489 ± 2 cm-1, 1434 ± 2 cm-1, 1361 ± 2 cm-1, 1289 ± 2 cm-1, 1241 ± 2 cm-1, 1199 ± 2 cm-1, 1106 ± 2 cm -1, 1056 ± 2 cm-1, 1027 ± 2 cm-1 1002 ± 2 cm-1, 936 ± 2 cm-1 879 ± 2 cm-1 806 ± 2 cm-1, 783 ± 2 cm-1 y 716 ± 2

- 1

cm .

También es materia de la presente invención un procedimiento para la preparación de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina que comprende las etapas de:

a) suspender tigeciclina en acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo con cloruro de metileno;

b) añadir de 2, 0 a 2, 2 equivalentes de ácido clorhídrico a la suspensión;

c) agitar la suspensión a una temperatura que varía de temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes usados;

d) aislar la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina.

Además, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina como un producto intermedio para preparar un medicamento antiinfeccioso.

Por otra parte, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina en una cantidad eficaz.

Además, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina como un medicamento antiinfeccioso.

Otros objetivos, características, ventajas y aspectos de la presente invención se harán evidentes para los expertos a partir de la siguiente descripción. Sin embargo, se debe entender que la descripción y los siguientes ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se dan solamente a modo de ilustración. Diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención divulgada se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de la descripción y de la lectura de otras partes de la presente divulgación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Difractograma de rayos X del polvo de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina Figura 2: Espectro infrarrojo de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Según se usa en la presente memoria, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que carece de estructura cristalina regular.

El término "temperatura ambiente", según se usa en la presente memoria, indica que la temperatura aplicada no es crítica y que no se ha de mantener un valor de temperatura exacto. Habitualmente, se entiende que "temperatura ambiente" significa temperaturas de aproximadamente 15º C a aproximadamente 25º C [véase la Farmacopea Europea 6.0, 1.2 (2008) ].

El término "ácido clorhídrico concentrado" se refiere a ácido clorhídrico que tiene una concentración de hidrocloruro de 37%.

La presente invención se refiere a la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina. La estructura química del dihidrocloruro de tigeciclina se muestra en la Figura A.

** (Ver fórmula) **

La forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina se puede caracterizar, p. ej., por un difractograma de rayos X

del polvo típico o un espectro infrarrojo. Cada una de estas características por sí misma es suficiente para definir e identificar inequívocamente la forma cristalina de dihidrocloruro de tigeciclina, pero también se pueden combinar entre sí.

La presente invención se refiere a la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina caracterizada por un 5 difractograma de rayos X del polvo con picos en ángulos 2-Î de 4, 7º ± 0, 2º , 7, 6 ± 0, 2º , 9, 4 ± 0, 2º , 10, 4 ± 0, 2º , 12, 7 ± 0, 2º , 14, 4 ± 0, 2º , 15, 3 ± 0, 2º , 20, 7 ± 0, 2º , 21,... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina caracterizada por un difractograma de rayos X del polvo con picos en ángulos 2-Î de 4, 7º ± 0, 2º , 7, 6 ± 0, 2º , 9, 4 ± 0, 2º , 10, 4 ± 0, 2º , 12, 7 ± 0, 2º , 14, 4 ± 0, 2º , 15, 3 ± 0, 2º , 20, 7 ± 0, 2º , 21, 5 ± 0, 2º , 23, 2 ± 0, 2º , 25, 6 ± 0, 2º y 26, 4 ± 0, 2º .

2. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según la reivindicación 1, caracterizada por un espectro infrarrojo con picos en números de onda de 3274 ± 2 cm-1, 2400 ± 2 cm-1, 1671 ± 2 cm-1, 1585 ± 2 cm-1, 1540 ± 2 cm -1, 1489 ± 2 cm-1, 1434 ± 2 cm-1, 1361 ± 2 cm-1, 1289 ± 2 cm-1, 1241 ± 2 cm-1, 1199 ± 2 cm-1, 1106 ± 2 cm-1, 1056 ± 2 cm-1, 1027 ± 2 cm-1, 1002 ± 2 cm-1, 936 ± 2 cm-1, 879 ± 2 cm-1, 806 ± 2 cm-1, 783 ± 2 cm-1 y 716 ± 2 cm-1 .

3. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según la reivindicación 1, que contiene menos de 50% de 10 material amorfo o forma cristalina A de hidrocloruro de tigeciclina.

4. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según la reivindicación 1, que contiene menos de 25% de material amorfo o forma cristalina A de hidrocloruro de tigeciclina.

5. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según la reivindicación 1, que contiene menos de 5% de material amorfo o forma cristalina A de hidrocloruro de tigeciclina.

6. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según la reivindicación 1, en forma polimoría esencialmente pura.

7. Un procedimiento para preparar la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según las reivindicaciones 16, que comprende las etapas de: a) suspender tigeciclina en acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo con cloruro de metileno;

b) añadir de 2, 0 a 2, 2 equivalentes de ácido clorhídrico a la suspensión; c) agitar la suspensión a una temperatura que varía de temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes usados;

d) aislar la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la relación de acetonitrilo a cloruro de metileno varía de 99:1 25 a 80:20 (v:v) .

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según las reivindicaciones 1-6.

10. Forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según las reivindicaciones 1-6, para el uso como un medicamento antiinfeccioso.

11. Uso de la forma cristalina C de dihidrocloruro de tigeciclina según las reivindicaciones 1-6 como un producto intermedio para la preparación de un medicamento antiinfeccioso.