Estimuladores y activadores de sGC en combinación con inhibidores de PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Combinación de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (4), y vardenafilo.

Estimuladores y activadores de sGC en combinación con inhibidores de PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil

La presente invención se refiere a guanilato ciclasa soluble (sGC) y a fosfodiesterasas (PDE) y a la farmacología de los estimuladores de sGC, activadores de sGC e inhibidores de PDE. Más particularmente, la Invención se refiere al uso de estimuladores de sGC y de activadores de sGC en combinación con inhibidores de la PDE5 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (DEM), en particular para el tratamiento de la DEM de pacientes difíciles de tratar y de pacientes no respondedores, o no completamente respondedores, a los inhibidores de la PDE5. La presente invención de define en las reivindicaciones. La materia objeto que no está comprendida en el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención.

Antecedentes de la invención

Los nucleótidos cíclicos, adenosina monofosfato cíclico (APMc) y guanosina monofosfato cíclico (GMPc) se descubrieron hace décadas y representan una de las vías de segundo mensajero más importantes dentro de las células. Está bien establecido que la regulación de las agrupaciones intracelulares de GPMc tiene un considerable impacto sobre la fisiología, y la patofisiología es un principio básico de la intervención farmacológica (Eugenov y col. 26). Además del tratamiento de trastornos cardiovasculares, pulmonares o del SNC existe considerable evidencia de que un incremento en los niveles de CMPC es una opción terapéutica muy eficaz también para trastornos urológicos (Sandner y col. 2.7a). Se ha demostrado que los inhibidores de la PDR5 podrían ser útiles para el tratamiento del la HPB sintomática, que se caracteriza por vejiga hiperactiva (VHA) y síntomas de las vías urinarias inferiores (SVUI) (Porst y col. 27, Koehler y McVary 28). No obstante, más sorprendente y bien establecido es el efecto del GMPc sobre la función del pene.

Durante los últimos años, los conocimientos básicos sobre la función del pene y la disfunción eréctil (DE) se ha aclarado mucho y están cubiertos por diversas publicaciones científicas y también ampliamente revisados (De Tejada y col. 24). Varios neurotransmisores, incluidos el NO, la oxitocina y la dopamina, se han reconocido como neurotransmisores pro-eréctiles, necesarios para la erección del pene. El óxido nítrico, durante la estimulación sexual directa o pslcogénlca, es sintetizado por la NO sintasa neuronal (sNOS) en los terminales nerviosos de las neuronas paraslmpátlcos, no adrenérglcas, no colinérgicas (NANO) en el pene, además de por la NO sintasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos y los espacios lacunares de los cuerpos cavernosos, activa la guanilato ciclasa soluble (SGC) de las células del músculo liso. Esta producción de NO tiene como resultado un incremento de los niveles intracelulares de GPMc, que conduce a la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y en las arteriolas penianas. La relajación del músculo liso arterial se acompaña de un incremento del flujo sanguíneo en el cuerpo del pene y un aumento de tamaño del tejido cavernoso, que, en último término, tiene como resultado la erección del pene. (Schultheiss y Stief 1999, Lúe 2) (figura 2). El nivel de GMPc está regulado por su velocidad de síntesis a través de la guanilato ciclasa (sGC) y su hidrólisis en el GMP fisiológicamente inactivo por las fosfodiesterasas hidrolizantes de GMPc. La PDE5 es la más importante en el cuerpo cavernoso humano y la inhibición de la PDE5 conduce a un incremento de los niveles de GMPc.

Por tanto, el incremento de los niveles de GMPc a través de los inhibidores de la PDE5 es la terapia de primera línea aprobada y el tratamiento de referencia de la disfunción eréctil (Shabsigh y col. 26, Sandner y col. 27b).

No obstante, la liberación de NO por los nervios NANO y/o el endotelio está alterada en afecciones patológicas, tales como diabetes y/o cardiopatías coronarias, hipertensión o lesión de la médula espinal, que, en consecuencia, conduce a la reducción de la síntesis del GPMc. Debido a una limitada producción de NO endotelial o neuronal, la eficacia de los inhibidores de la PDE5 en estos pacientes está limitada o los inhibidores de la PDE5 son ineficaces. Aunque la clase de inhibidores de la PDE5 representa una opción terapéutica altamente eficiente en la población general con DE, el 3-5% de los pacientes con DE no responde suficientemente a los inhibidores de la PDE5 (Sabsigh y col. 24, De Tejada 24). La eficacia clínica de la inhibición de la PDE5 necesita, como mínimo, una señal de NO con el fin de inducir algún recambio de GMPc, en caso contrario, la inhibición de la PDE5 no podrá incrementar el GMPc intracelular e inducir vasorelajación. Es decir, la destrucción completa de los nervios cavernosos durante la prostatectomía radical o neuropatías diabéticas graves podrían ser afecciones patológicas que limitan principalmente el éxito del tratamiento con inhibidores de la PDE5 (De Tejada 24). Por tanto, nuevos principios terapéuticos dentro del sistema de NO/GMPc que estimulan activamente la producción de GMPc en los cuerpos cavernosos (p. ej., con donantes de NO) constituyen otra vía de investigación y podrían ser capaces de superar también la DE resistente a PDE5. No obstante, también los pacientes con DE leve y moderada obtendrán ventajas de la estimulación y activación de la guanilato ciclasa. Por tanto, los compuestos que activan la sGC de un modo independiente de NO podrían, de este modo, ofrecer una ventaja considerable sobre las terapias actuales.

Recientemente se han identificado dos clases de compuestos que activan la sGC de forma independiente de NO, los estimuladores de sGC dependientes de hemo, tales como BAY 41-2272 de acuerdo con el compuesto de la fórmula (2), BAY 41-8543 de acuerdo con el compuesto de la fórmula (1) BAY 63-2521 de acuerdo con el compuesto de la fórmula (3) y los activadores de sGC independientes de hemo, tales como BAY 58-2667, de acuerdo con el compuesto de la fórmula (5) y HMR-1766 de acuerdo con el compuesto de la fórmula (6), (para una revisión, véase

Evgenov y col., 26).

Se ha demostrado, preclínicamente, que la estimulación de la guanllato clclasa podría usarse para el tratamiento de la DE. Los estimuladores de la sGC, como YC-1 (Ko y col. 1994, Mlzusawa y col. 22), BAY 41-2272 (Stasch y col. 21), A-35619 (Miller y col. 23) o BAY 63-2521 (Münter y col. 22) se habían investigado preclínicamente. El estimulador de la sGC BAY 41-2272 podría relajar los tejidos cavernosos humanos y de conejo in vitro (Kalsi y col. 23, Baracat y col. 23). El mismo compuesto y también BAY 63-2521 indujeron erecciones estables en conejos tras aplicaciones Intravenosas y orales ¡n vivo (Blschoff y col. 23; Münter 22). Además, se ha demostrado que la activación de la sGC con BAY 41-2272 podría tener ventajas en ratas con DE grave inducida por diabetes en las que los Inhibidores de la PDE5 tenían una eficacia moderada (Kalsi y col. 24). Estos resultados muestran que el Incremento del GMPc mediante la estimulación de la sGC podría dar como resultado una opción terapéutica alternativa para la DE, además de los inhibidores de la PDE5. Dado que las erecciones dependen críticamente del óxido nítrico (NO) y de los niveles de cMPC, el 3-4% no responde a los inhibidores de la PDE5 debido a la baja producción endógena de NO/GMPc. Para este tipo de no respondedores a la PDE5, la estimulación directa o activación de la guanilato ciclasa soluble (sGC) mediante un estimulador de sGC podría ser capaz de superar esta falta de eficacia. No obstante, el uso de estos compuestos, basados en la distribución ubicua de Is sGC en diferentes tejidos, está claramente limitado por los efectos sobre la presión arterial sistémica.

Por tanto, los Inventores investigaron combinaciones de estimuladores de sGC y activadores de sGC, es decir BAY 6-4552, de acuerdo con el compuesto de fórmula (4), con inhibidores de la PDE5, es decir vardenafilo in vivo en modelos de animales.

Los Inventores han encontrado in vivo en los modelos de animales que:

Los estimuladores de sGC y activadores de sGC, es decir BAY 6-4552, podían producir significativas erecciones en conejos y ratas en el intervalo del vardenafilo (Ejemplo 1).

los estimuladores de sGC y activadores de sGC, es decir BAY 6-4552, como tratamiento independiente, son eficaces en modelos de DE resistente a PDE5 de conejos en los que los inhibidores de PDE5, es decir vardenafilo, no funcionaban (Ejemplo 1).

los estimuladores de sGC y activadores de sGC, es decir BAY 6-4552, como tratamiento independiente, produjeron una disminución sustancial de la... [Seguir leyendo]

1. Combinación de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (4), y vardenafilo.

2. Uso de la combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el uso en 5 el tratamiento de la disfunción sexual masculina (DEM) en los casos en los que el paciente sufre resistencia a un

inhibidor de PDE5..

3. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la disfunción sexual masculina (DEM) en los casos en los que el paciente sufre resistencia al inhibidor de PDE5.

4. Formulación farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Formulación farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el

tratamiento de la disfunción sexual masculina (DME) en los casos en los que el paciente sufre resistencia al inhibidor de PDE5.