Especialidades farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de coagulación de la sangre que contienen concentrado de factor XIa sin trombina.

Uso de un concentrado de factor XIa sin trombina o un concentrado de factor de coagulación sin trombina que contienen factor XIa para la producción de un medicamento aplicable por vía parenteral que no forma trombina durante o después de la liofilización,

almacenamiento o reconstitución.

Especialidades farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de coagulación de la sangre que contienen concentrado de factor Xla sin trombina

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un concentrado de factor Xla sin trombina ni pirógenos, viralmente seguro y al uso de un concentrado de factor Xla viralmente seguro para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de coagulación.

Las lesiones del organismo pueden producir hemorragia grave, con pérdida de sangre masiva e incluso letal. El organismo se protege contra la pérdida de sangre grave por un mecanismo hemostático, que produce que la sangre que sale se coagule, por lo cual la hemorragia se controla y la herida se cierra. Se ha realizado investigación en el proceso hemostático durante el último siglo, y aunque se ha ganado un entendimiento básico, aún está en marcha.

Según el presente entendimiento, la rotura de los vasos expone sustancias que desencadenan la coagulación de la sangre, de modo que se puede formar un trombo hemostático. El trombo contiene una red de fibrina y plaquetas, el recuento de plaquetas supera el recuento sanguíneo de 2 a 2 veces. El trombo se adhiere a, y cierra, el sitio lesionado. La importancia del papel de las plaquetas en la hemostasia se puede ilustrar por el hecho de que pacientes con afibrinogenemia no tienden a sangrar profusamente, mientras que pacientes con trombocitopenia grave puede padecer hemorragias no controlables.

El proceso de coagulación de la sangre implica componentes sanguíneos individuales tal como células sanguíneas, micropartículas y plasma sanguíneo. La coagulación de la sangre se produce cuando el fibrinógeno como una proteína soluble en el plasma sanguíneo se convierte en fibrina insoluble por la acción enzimática de la trombina, una enzima que separa el fibrinógeno en monómeros de fibrina soluble y fibrinopéptidos A y B. Los monómeros de fibrina agregan a complejos de monómeros de fibrina y por último a fibrina insoluble. En pacientes con coagulación de la sangre normal, solo aproximadamente un cuarto del fibrinógeno que estaba presente en la cantidad de sangre de la que se forma un coágulo, se convierte en fibrina. La conversión adicional de fibrinógeno en el coágulo depende de la cantidad de trombina generada en el mismo (Kumar R, et al.).

La trombina resulta de la protrombina por activación al final de la cascada de enzimas, donde los factores de coagulación que son proenzimas se activan en factores de coagulación activados que son enzimas en un orden predeterminado. Los factores de coagulación que no son proenzimas son pro-cofactores, que se convierten enzimáticamente en cofactores. Cada cofactor aumenta la conversión enzimática de una proenzlma específica en una enzima (Mann KG, et al.).

La cascada de enzimas que produce trombina se puede dividir en cuatro rutas diferentes, la ruta extrínseca, la Intrínseca, y la común, y además, la denominada fase de contacto. El presente entendimiento es que en un vaso sanguíneo lesionado, el factor tisular, una llpoproteína unida a células, Inicia la ruta extrínseca formando un complejo con el factor Vlla, y este complejo activa el factor X a factor Xa. El factor Xa forma otro complejo enzimático, denominado protromblnasa, que genera trombina a partir de protrombina. Esta ruta, donde el factor Xa genera trombina, se llama la ruta común. La generación del factor Xa por la ruta extrínseca se Interrumpe pronto por el Inhibidor de la ruta del factor tisular. Como consecuencia, solo se pueden generar pequeñas cantidades de trombina a través de las rutas extrínseca y común. Las pequeñas cantidades de trombina, sin embargo, desencadenan la activación de la ruta Intrínseca. Mediante la activación de la ruta Intrínseca se activan grandes cantidades de factor X, de modo que se genera trombina en exceso a través de la ruta común. A qué nivel las plaquetas y la fase de contacto contribuyen a la activación de la ruta Intrínseca es todavía materia de discusión (Walsh P).

En pacientes que padecen trastornos de coagulación graves toda su vida, Incluso sucesos traumáticos menores pueden producir hemorragias incontrolables. Tales pacientes bien han heredado las deficiencias de factores de coagulación específicos o han adquirido las deficiencias en el curso de sus vidas. Los trastornos hemorrágicos de este tipo se denominan hemofilia. La mayoría de los pacientes que padecen hemofilia grave tienen una deficiencia del factor de coagulación VIII (Brown S).

El factor de coagulación VIII es un pro-cofactor, que se transforma enzimáticamente en un cofactor a través de la ruta intrínseca. Este cofactor acelera la activación del factor X por tenasa, un complejo del factor VIII-IX activado, drásticamente, de modo que se puede formar un exceso de trombina a través de la ruta común. La trombina convierte el fibrinógeno y el factor XIII en fibrina y factor XIIla, respectivamente. El factor XIlia, una transglutaminasa, produce que la fibrina formada se entrecruce, lo que produce una adhesión aumentada de la sangre coagulada a los bordes de la herida. En el curso adicional, TAFI, una proenzima, se activa a TAFIa. TAFIa separa el péptido receptor para plasmina de fibrina, haciendo la fibrina entrecruzada más resistente contra la lisis. Estos procesos enzimáticos producen una estabilidad aumentada del coágulo, un aumento en su elasticidad, y un aumento en su resistencia a lisis.

Los pacientes con deficiencia en factor VIII forman trombos hemostáticos con dificultad solo. Si forman un trombo, el trombo es frágil y se disolverá en breve por procesos fibrinolíticos, siendo la razón que la ruta extrínseca está alterada en el coágulo y solo se genera una cantidad de trombina insuficiente en el coágulo (Sixma J, et al.).

Una vez que se hizo posible producir concentrados de factor de coagulación VIII como parte del fraccionamiento del plasma humano, los hemofílicos con deficiencia en factor VIII se pudieron tratarían exitosamente que su vida media de 15 años se pudo prolongar hasta la de una persona normal.

Se entendió gradualmente que un porcentaje considerable de pacientes que habían sido tratados con éxito con concentrados de factor VIII se volvieron resistentes a los mismos productos con lo que habían sido tratados. Las investigaciones del fenómeno llevaron a la conclusión de que esos pacientes desarrollaron anticuerpos contra el factor VIII homólogo que habían recibido, que inhibían en gran parte la función del factor VIII en el proceso de coagulación. Tales hemofílicos, de aquí en adelante denominados pacientes inhibidores del factor VIII, padecían el mismo destino que pacientes deficientes en factor VIII antes de la disponibilidad de concentrados de factor VIII (van den Berg H, et al.). El mismo proceso patológico se produce en pacientes deficientes en factor IX según se vuelven resistentes a la terapia de sustitución con concentrados de factor IX.

En la década de 197, los pacientes inhibidores del factor VIII se trataron sin éxito con diferentes especialidades farmacéuticas hemostáticas. Se supo que solo ciertos lotes de productos que contenían complejo de protrombina eran eficaces. Las especialidades farmacéuticas que contienen complejo de protrombina contienen varios factores de coagulación dependientes de vitamina K, predominantemente factores II, IX, X y Vil, y, dependiendo del proceso de producción, esos factores pueden estar en parte presentes en forma activada (Kelly P, et al. y Kurczynski E, et al.). El Baxter Group tuvo éxito después en la producción de tales preparaciones de complejos de protrombina parcialmente activados y en comercializarlos mediante el nombre comercial de "Autoplex" (Fekete L, et al.).

Aproximadamente al mismo tiempo, Immuno AG tuvo éxito en desarrollar un producto para el tratamiento del mismo grupo de pacientes, que puentea la alteración en la cascada de coagulación y normaliza la coagulación (Eibl J, et al. y Turecek P, et al.). Este producto se introdujo mediante el nombre de "FEIBA". Después de que Baxter Group adquiriera Immuno AG en 1998, Baxter suspendió la producción de Autoplex y siguió produciendo y distribuyendo FEIBA en todo el mundo.

A principios de la década de 198, Novo Nordisk A/S introdujo un producto de factor Vlla recombinante (Hedner U, et al.) mediante el nombre de "NovoSeven" (Hedner U) para el tratamiento de pacientes con inhibidores de factor VIII y factor IX y otros trastornos hemorrágicos (Roberts H, et al.). Por tanto, dos empresas se convirtieron en líderes en especialidades farmacéuticas parenterales para el tratamiento de hemofílicos con inhibidores. Según permite la estimación, aproximadamente el 9% del mercado hoy... [Seguir leyendo]

FIG. 2: Tromboelastograma de plasma inhibidor de factor VIII rico en plaquetas con diluciones de FT de 1:3 y 1:3

JSS9:

TC: 1533b A5: 4ttb A2: 14 BV LIJO: 964

TFC: 1566« LM: 3% AJOt tan A25: ISO» t-I4Ss 99*

MFC: MCE* $1 AIS: lOn AJO: 22nc UCOS 99%