Enlazador ramificado para conjugados de proteínas-fármacos.

Método (MI) para conectar un ligando LI con un fármaco DR, en el que

LI se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos LI-AA,

anticuerpos LI-Ab mono o policlonales,

fragmentos de anticuerpos LI-AbFrag, proteínas LI-Prot y péptidos LI-Pep;

DR es un fármaco farmacéuticamente activo;

caracterizado por que se usa un enlazador LIN para conectar covalentemente LI con DR;

LIN comprende un grupo conector CG2;

CG2 deriva del alcohol o-hidroxi p-amino bencílico y es un grupo conector de fórmula (CG2-1);

(***) indica el sitio conector que se usa para conectar LI;

(****) indica el sitio conector que se usa para conectar DR;

(******) indica el sitio conector al que se conecta un péptido lineal, dicho péptido tiene de 2 a 8 residuos de aminoácidos;

(4) indica el grupo p-amino del alcohol o-hidroxi p-amino bencílico del que deriva CG2.

Enlazador ramificado para conjugados de proteínas-fármacos La presente invención se refiere al método para conectar una proteína y un fármaco a un conjugado fármaco-proteína, en el que el fármaco se une a la proteína a través de un enlazador ramificado específico, dicho enlazador ramificado comprende una cadena peptídica y deriva de alcohol o-hidroxi-p-aminobencílico, en el que la cadena peptídica está conectada al anillo fenilo a través del grupo p-amino, el fármaco está conectado al anillo fenilo a través del resto de alcohol bencílico, y la proteína está conectada al anillo fenilo a través del grupo o-hidroxi; adicionalmente a un proceso para la preparación de dichos conjugados proteína-fármaco a través de varios intermedios, al uso farmacéutico de dichos conjugados proteína-fármaco, tales como métodos de control del crecimiento de células indeseables, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos conjugados proteína-fármaco, y a intermedios de la preparación de los conjugados proteína-fármaco.

La mayoría de los fármacos usados para quimioterapia tienen efectos secundarios graves que limitan su eficacia y uso. La unión de dichas cargas útiles, es decir compuestos farmacéuticamente activos, tales como fármacos, a los agentes dirigidos, en particular anticuerpos monoclonales, proporciona nuevos conjugados de fármacos anticuerpos (CFA) para, por ejemplo, terapia contra el cáncer. La especificidad del tejido normalmente está dirigida por el componente de anticuerpo monoclonal (AcMo) , mientras que el fármaco proporciona el efecto terapéutico. La eficiencia y la tolerabilidad de los CFA dependen de la interacción entre el antígeno diana, la potencia del fármaco y la tecnología de conjugación. En particular, la química del enlazador afecta fuertemente a la especificidad y la seguridad del CFA.

En lugar de los enlazadores químicamente lábiles, que tienen una estabilidad limitada en condiciones fisiológicas extracelulares, tales como enlazadores basados en hidrazona y disulfuro, se desean los enlazadores, que son estables en condiciones extracelulares fisiológicas, especialmente que tienen una estabilidad en plasma elevada, para mejorar la aplicabilidad terapéutica, dado que el fármaco solo debe liberarse en el interior de la célula, que es el objetivo de la proteína a la que está unida el fármaco, y no fuera de la célula.

Los enlazadores no escindibles presentan desventajas: la internalización de los CFA seguida de la hidrólisis completa de la estructura polipeptídica del AcMo es necesaria para la liberación de la carga útil, y se puede encontrar una eficacia menor cuando la internalización del CFA es mala. Por tanto, Los CFA portadores de enlazadores no escindibles dependen considerablemente de la biología de la célula diana. Asimismo, no todas las cargas útiles conservan su actividad biológica cuando están unidas al último aminoácido del AcMo, como es el caso tras la degradación del AcMo.

Con el fin de permitir que el CFA libere la carga útil no solo en las células tumorales sino también en las células adyacentes negativas para el antígeno, es decir el efecto espectador, la carga útil liberada debe difundirse fácilmente a través de las membranas celulares hidrofóbicas, lo que no es el caso, cuando los CFA con enlazadores no escindibles liberan sus cargas útiles en forma de un fármaco portador de aminoácido, estando el aminoácido en un estado zwiteriónico, es decir, que tiene un amonio con carga positiva y un carboxilato con carga negativa.

Por tanto, se desea tener un enlazador que muestre una elevada estabilidad en plasma, y que libere el fármaco sin que el fármaco se modifique químicamente después de su liberación.

Adicionalmente, se desea tener conjugados de fármaco -proteína, que muestren una menor aglomeración o agregación, lo que alteraría su rendimiento.

El documento WO 2007/011968 A2 divulga conjugados que comprenden un enlazador autoinmolador que comprende m-hidroxi-, estando el alcohol p-amino-bencílico conectado con un ligando de anticuerpo, un glucurónido y un 50 fármaco.

El documento EP 624377 A divulga un conjugado de ligando del fármaco, en el que el enlazador comprende un péptido lineal.

Fanny Guzman et al, Electronic Journal of Biotechnology, 2007, 10, 279-314; Yoshio Okada, Current Organic Chemistr y , 2001, 5, 1-43; El documento US 6897289 B y los libros de texto "Houben-Weyl Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (Methods in Organic Chemistr y ) ", Murray Goodman et al., Thieme Publishing Group, 2001, en particular los Volúmenes E22a y E22b; divulgan grupos protectores, formación de enlace peptídico, la síntesis de péptidos y proteínas detallando métodos generales y específicos, y técnicas analíticas usadas para determinar la 60 estructura y la composición de los péptidos.

Los enlazadores conocidos que comprenden cadenas peptídicas lineales todavía muestran deficiencias. Existía una necesidad de enlazadores y de conjugados de proteína -fármaco basados en dichos enlazadores, que muestran un rendimiento mejorado. Sorprendentemente, los enlazadores ramificados específicos derivados del alcohol o-hidroxi 65 p-amino bencílico muestran el rendimiento deseado.

En el texto siguiente se usan las abreviaturas siguientes, si no se indica lo contrario:

DCC N, N’-diciclohexilcarbodiimida EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N′-etilcarbodiimida

Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Boc terc-butoxicarbonilo Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo Cit citrulina NBS (N-bromosuccinimida)

NHS compuesto de fórmula (HOSu) , N-hidroxisuccinimida NIS N-yodosuccinimida -OTs tosilato -Oms mesilato -OTf triflato PBS solución salina tamponada con fosfato Red-Al hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio TCEP clorhidrato de tris (2-carboxietil) fosfina Tos o Ts tosilo o p-toluenosulfonilo TsCl cloruro de tosilo o cloruro de p-toluenosulfonilo Z o Cbz benciloxicarbonilo Es sujeto de la invención un método (MI) para conectar un ligando LI con un fármaco DR,

LI se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos LI-AA, anticuerpos mono o policlonales LI-Ac, 25 fragmentos de anticuerpos LI-AcFrag, proteínas LI-Prot y péptidos LI-Pep; DR es un fármaco farmacéuticamente activo;

caracterizado por que se usa un enlazador LIN para conectar covalentemente LI con DR;

LIN comprende un grupo conector CG2; CG2 deriva del alcohol o-hidroxi p-amino bencílico y es un grupo conector de fórmula (CG2-1) ;

(***) indica el sitio conector que se usa para conectar LI; (****) indica el sitio conector que se usa para conectar el DR; 35 (******) indica el sitio conector al que se conecta un péptido lineal, dicho péptido tiene de 2 a 8 residuos de aminoácidos;

(4) indica el alcohol o-hidroxi p-amino bencílico del que deriva CG2.

Otro sujeto de la invención es un método (MI) , método (MI) como se define en el presente documento, también con 40 todas sus formas de realización preferidas, en el que LI se conecta covalentemente con DR en forma de un compuesto de fórmula (I) ;

CG2 es como se define en el presente documento, también con todas sus formas de realización

preferidas;

CG1 es un grupo conector seleccionado del grupo que consiste en el grupo conector de fórmula

5 (CG1-I) , el grupo conector de fórmula (CG1-II) , el grupo conector de fórmula (CG1-III) y el grupo

conector de fórmula (CG1-IV) ;

m30 y m32 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o

10 10;

(*) en las fórmulas de CG1 indica el enlace entre T1 y CG1,

el LI conectado covalentemente forma en el compuesto de fórmula (I) un residuo de ligando

LIRes, que está conectado covalentemente a CG1 a través de T1;

15 LI es como se define en el presente documento, también con todas sus formas de realización

preferidas, y es un compuesto de fórmula (LI Res-T1-H) ; LIRes T1 H (LIRes-H) LIRes se

selecciona del grupo que consiste en el residuo de aminoácido LIRes-AA, residuo de anticuerpo

mono o policlonal LIRes-Ab, residuo de fragmento de anticuerpo LIRes-AbFrag, residuo proteico

LIRes-Prot y residuo peptídico LIRes-Pep;

20

LI tiene un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en SH, OH o NH2, que forma en la

fórmula (I) el T1, el T1 está unido a CG1 a través del enlace (*) ;

T1 es -S-, -O-o -NH-;

n1 es 0 o 1;

25 SG es un grupo espaciador seleccionado del grupo que consiste en el grupo espaciador de fórmula

(SG-II) y el l grupo espaciador de fórmula (SG-III) ;

m1 y m2 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro 0 o 1;

m10, m11 y m12 son idénticos o diferentes e independientemente... [Seguir leyendo]

1. Método (MI) para conectar un ligando LI con un fármaco DR, en el que LI se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos LI-AA, anticuerpos LI-Ab mono o policlonales, fragmentos de anticuerpos LI-AbFrag, proteínas LI-Prot y péptidos LI-Pep; DR es un fármaco farmacéuticamente activo; caracterizado por que se usa un enlazador LIN para conectar covalentemente LI con DR; LIN comprende un grupo conector CG2;

CG2 deriva del alcohol o-hidroxi p-amino bencílico y es un grupo conector de fórmula (CG2-1) ;

(***) indica el sitio conector que se usa para conectar LI; (****) indica el sitio conector que se usa para conectar DR; (******) indica el sitio conector al que se conecta un péptido lineal, dicho péptido tiene de 2 a 8 residuos de aminoácidos;

(4) indica el grupo p-amino del alcohol o-hidroxi p-amino bencílico del que deriva CG2.

2. Método (MI) de acuerdo con la reivindicación 1,

CG1 es un grupo conector seleccionado del grupo que consiste en el grupo conector de fórmula (CG1-I) , el grupo conector de fórmula (CG1-II) , el grupo conector de fórmula (CG1-III) y el grupo conector de fórmula (CG1-IV) ;

m30 y m32 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (*) en las fórmulas de CG1 indica el enlace entre T1 y CG1, el LI conectado covalentemente forma en el compuesto de fórmula (I) un residuo de ligando LIRes, que está conectado covalentemente a CG1 a través de T1; LI es un compuesto de fórmula (LIRes-T1-H) ;

LIRes se selecciona del grupo que consiste en residuo de aminoácido LIRes-AA, residuo de anticuerpo mono o policlonal LIRes-Ab, residuo de fragmento de anticuerpo LIRes-AbFrag, residuo proteico LIRes-Prot y residuo peptídico LIRes-Pep; LI tiene un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en SH, OH o NH2, que forma en la fórmula (I) el T1, el T1 está unido a CG1 a través del enlace (*) ; T1es -S-, -O-o -NH-;

n1es0º1; SG es un grupo espaciador seleccionado del grupo que consiste en el grupo espaciador de fórmula (SG-II) y el grupo espaciador de fórmula (SG-III) ;

m1 y m2 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro 0 o 1; m10, m11 y m12 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;

con la condición de que m2 y m10 no sean simultáneamente 0; con la condición de que m1, m11 y m12 no sean simultáneamente 0; 25 SGPEG es un grupo conector de fórmula (SGPEG-I) ;

m20es 1, 2, 3, 4, 5 o6; n2 es 0 o1; T4 es -O-; CG3 se selecciona del grupo que consiste en el grupo conector de fórmula (CG3-I) y el grupo conector de fórmula (CG3-II) ;

R5 y R6 son idénticos o diferentes e independientemente uno de otro alquilo C1-4; siendo n1 1, los (**) en las fórmulas de CG1 y en las fórmulas de SG indican el enlace entre CG1 y SG, y los (***) en la fórmula de SG y en la fórmula de CG2 indican el enlace entre SG y CG2; en el caso de que CG1 es un grupo conector de fórmula (CG1-I) , el átomo de nitrógeno indicado con (**) en SG forma un átomos de nitrógeno endocíclico, de modo que sustituye el átomo de hidrógeno de dicho átomo de nitrógeno por un enlace endocíclico; para cuando n1 es 0, los (**) en las fórmulas de CG1 y los (***) en la fórmula de CG2 indican el enlace entre CG1 y CG2; con la condición de que en el caso en que n1 es 0, CG1 no sea un grupo conector de fórmula (CG1-I) ; para cuando n2 es 1, los (****) en la fórmula de CG2 y en la fórmula de CG3 indican los enlaces, con lo que CG2 y CG3 están unidos a T4; y los (*****) en la fórmula de CG3 indican el enlace entre CG3 y T2; para cuando n2 es 0, los (****) en la fórmula de CG2 indican el enlace entre CG2 y T2; los (******) en la fórmula de CG2 indican el enlace entre CG2 y AAn4 ; el DR conectado covalentemente forma en el compuesto de fórmula (I) un residuo de fármaco DRRes, que está conectado covalentemente a CG2 a través de T2; DR is un compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) ;

H-T2-DRRes (DRRes-T2-H)

DRRes es un residuo de fármaco derivado de DR; DR tiene un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en -N (R4) H, -OH o -SH, que forma en la fórmula

(I) el T2; T2 es -N (R4) -, -O-o -S-; R4 es H o alquilo C1-4-, n3 es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u8; n4 es un número entero de 1 a n3;

n4 n4

AAes un residuo de aminoácido, siendo n4 el índice de dicho residuo de aminoácido, y (AA) n3 es un péptido n4 n4

lineal con n3 residuos de aminoácido AAe indicando n4 la posición del residuo de aminoácido AAen el péptido comenzando con CG2, péptido en el que los residuos de aminoácidos individuales están conectados entre sí mediante un enlace peptídico, siendo AA1 el primer residuo de aminoácido en la cadena y estando conectado a CG2 mediante el enlace (******) , siendo el enlace (******) un enlace amida del grupo ácido carboxílico de AA1 con el

n3 n4

grupo amino indicado con (4) de CG2, y siendo AAel último residuo de aminoácido en la cadena, y siendo el AAindividual independientemente uno de otro idéntico o diferente;

(3) indica el grupo amino N-terminal de dicho péptido lineal, que es el grupo amino de AAn3 ; R1 y R2 son idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, C (O) - (CH2-O-) m5- (GRPEG) m4-R3 y PGN; R3 es alquilo C1-4; m4 es 0º 1; m5 es 0º 1; PGN es un grupo protector; GRPEG es un grupo conector de fórmula (GRPEG-I) ;

m21es 1, 2, 3, 4, 5 o6.

3. Un método (MI) de acuerdo con la reivindicación 2; en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara en una etapa (MI) ; la etapa (MI) comprende una reacción (MI) , en la que un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (LIRes-T1-H) ;

CG1M es un grupo conector seleccionado del grupo que consiste en el grupo conector de fórmula (CG1M-I) , grupo X1 es Cl, Br oI; SG, n1, n4, n3, AAn4, (3) , R1, R2, T4, CG3, n2, T2, DRRes, m30 y m32 son como se definen en la reivindicación 2; CG2 es como se define en la reivindicación 1.

4. Un método (MII) para la preparación del compuesto de fórmula (II) , con el compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 3, en el que en el caso en el que n2 es 1 y CG3 es un grupo conector de formula (CG3-I) , entonces el método (MII) comprende una etapa (MIIa) y una etapa (MIIb) ; en el caso en el que n2 es 1 y CG3 es un grupo conector of formula (CG3-II) , entonces el método (MII) comprende la etapa (MIIa) , una etapa (MIIc) , una etapa (MIId) y una etapa (MIIe) ; en el caso en el que n2 es 0 y CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-IV) , entonces el método (MII) comprende una etapa, una etapa (MII0-IV) , o dos etapas, una etapa (MII0-I-IVa) y una etapa (MII0-I-IVb) ; en el caso en el que n2 es 0 y CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-III) , entonces el método (MII) comprende una etapa (MII0-III) ;

en el caso en el que n2 es 0 y CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-II) , entonces el método (MII) comprende dos etapas, una etapa (MII0-IIa) y una etapa (MII0-IIb) , o una etapa, una etapa (MII0-IIc) ; en el caso en el que n2 es 0 y CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-I) , entonces el método (MII) comprende una etapa, una etapa (MII0-I) , o dos etapas, una etapa (MII0-I-IVa) y una etapa (MII0-I-IVb) ; la etapa (MIIa) comprende una reacción (MIIa) , en la que un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II-I) ;

n2 en la fórmula (III) es como se define en la reivindicación 2; el compuesto de fórmula (II-I) se selecciona del grupo que consiste en compuesto de fórmula (II-1) ,

la etapa (MIIb) comprende una reacción (MIIb) , en la que el producto de reacción de la reacción (MIIa) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) ; la etapa (MIIc) comprende una reacción (MIIc) , en la que el producto de reacción de la reacción (MIIa) se hace n2 en la fórmula (IIc) es como se define en la reivindicación 2; la etapa (MIId) comprende una reacción (MIId) , en la que el compuesto de fórmula (IIc) , preparado en la reacción (MIIc) , se hace reaccionar con el compuesto (II-I) ;

la etapa (MIIe) comprende una reacción (MIIe) , en la que el producto de reacción de la reacción (MIId) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) ; la etapa (MII0-I-IVa) comprende una reacción (MII0-I-IVa) , en la que un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto (II0-I-IVa) para proporcionar un compuesto de fórmula (II0-I-IVa) ; n2 es 0 en la fórmula (11 IO-I-IVa) ; el compuesto (II0-I-IVa) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido p-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo y

anhídrido trifluorometanosulfónico y mezclas de los mismos; X2 se selecciona del grupo que consiste en -OTs, -OMs y -OTf; la etapa (MII0-I-IVb) comprende una reacción (MII0-I-IVb) , en la que el compuesto de fórmula (III0-I-IVa) , preparado en la reacción (MII0-1-IVa) , se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) ; el compuesto de fórmula (III) se prepara en una etapa (MIII-IV) para el caso en que CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-IV) ; o en una etapa (MIII-III) para el caso en que CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-III) ; o en dos etapas, una etapa (MIII-IIa) y una etapa (MIII-IIb) , o en una etapa, una etapa (MIII-IIc) , para el caso en que CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-II) ; o una etapa (MIII-I) para el caso en que CG1M es un grupo conector de fórmula (CG1M-I) ;

la etapa (MIII-IV) comprende una reacción (MIII-IV) de un compuesto de fórmula (IV) ,

n2 en la fórmula (IV) es como se define en la reivindicación 2; con un compuesto de fórmula (CG1MR-IV) ;

R20 es un residuo de fórmula (R20-1) ;

la etapa (MIII-Nb) comprende una reacción (MIII-IIb) del compuesto de fórmula (IV-IIa) preparado en la etapa (MIII-IIa) con un compuesto de fórmula (HOSu) ;

la etapa (MIII-IIc) comprende una reacción (MIII-IIc) del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (CG1MR-IIc) ;

la etapa (MIII-I) comprende una reacción (MIII-I) de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (MA) ;

el compuesto de fórmula (IV) se prepara en una etapa (MIV) ; la etapa (MIV) comprende una reacción (MIV) , la reacción (MIV) es una reducción de un compuesto de fórmula (V) con

el compuesto (IV) se selecciona del grupo que consiste en NaBH4, BH3, DIBAL-H, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sódico y mezclas de los mismos; el compuesto de fórmula (V) se prepara en una etapa (MVb) ; la etapa (MVb) comprende una reacción (MVb) , en la que R30 se escinde del compuesto de fórmula (Va) con HCl;

R30 se conecta a SG a través del enlace indicado con (**) en las fórmulas de SG y es Boc; la etapa (MII0-IV) comprende una reacción (MII0-IV) de un compuesto de fórmula (III0) con un compuesto de fórmula

n2 es 0 en la fórmula (IIIO) ; la etapa (MII0-111) comprende una reacción (MII0-NI) de un compuesto de fórmula (III0) con un compuesto de fórmula (CG1MR-III) ; la etapa (MII0-IIa) comprende una reacción (MII0-IIa) del compuesto de fórmula (III0) con un compuesto n2 es 0 en la fórmula (III0-IIa) ; la etapa (MII0-IIb) comprende una reacción (MII0-Nb) del compuesto de fórmula (II0-IIa) preparado en la etapa (MII0-IIa) con un compuesto de fórmula (HOSu) ; la etapa (MII0-Mc) comprende una reacción (MII0-Mc) del compuesto de fórmula (III0) con un compuesto de fórmula

(CG1MR-IIc) ;

la etapa (MII0-I) comprende una reacción (MII0-I) de un compuesto de fórmula (III0) con un compuesto de fórmula (MA) ; el compuesto de fórmula (III0) se prepara en una etapa (MIII0) , la etapa (MII0) comprende una reacción (MIII0) , en la que R30 se escinde del compuesto de fórmula (IV0) ) con HCl;

n2 es 0 en la fórmula (IV0) ; el compuesto de fórmula (IV0) se prepara en una etapa (MIV0a) y una etapa (MIV0b) , la etapa (MIV0a) comprende una reacción (MIV0a) , en la que un compuesto de fórmula (V0) se hace reaccionar con un

el compuesto (RIV0a) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido p-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo y anhídrido trifluorometanosulfónico, SOCl2, (COCl) 2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3, PBr5, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, HCl, HBr, HI y mezclas de los mismos;

X3 se selecciona del grupo que consiste en -OTs, -OMs, OTf, -Cl, -Br y -I; la etapa (MIV0b) comprende una reacción (MIV0b) , en la que el compuesto de fórmula (IV0a) , preparado en la reacción (MIV0) , se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) ; el compuesto de fórmula (V0) se prepara en una etapa (MV0) , la etapa (MV0) comprende una reacción (MV0) , la reacción (MV0) es una reducción de un compuesto de fórmula (VA)

con un compuesto (IV) ; CG1M y X1 son como se definen en la reivindicación 3; SG, n1, n4, n3, AAn4, (3) , R1, R2, T4, CG3, n2, T2, DRRes, el compuesto de fórmula (DRRes-T2-H) , m30, m32, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 2; CG2 es como se define en la reivindicación 1.

5. Método (MI) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (Va) se prepara en una etapa (MVa) , la etapa (MVa) comprende una reacción (MVa) , en la que un compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un R31 se conecta a SG a través del enlace indicado con (***) en las fórmulas de SG y es -OTs, -OMs, -OTf, -Br, -Cl o -I; R30 es como se define en la reivindicación 4;

SG, n4, n3, AAn4, (3) , R1, R2 son como se define en la reivindicación 2.

6. Método (MI) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (VI) se prepara en una etapa (MVIa) y opcionalmente una etapa adicional (MVIb) ; en la etapa (MVIa) los n3 AAn4 se conectan consecutivamente a un compuesto de fórmula (VII-1) mediante reacciones de acoplamiento peptídico y, después, a los productos respectivos de las reacciones de acoplamiento peptídico anteriores;

la etapa (MVIb) comprende una reacción (MVIb) , en donde el grupo amino en N-terminal de AAn3 indicado con (3) en la fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto NTermProt;

NTermProt se selecciona del grupo que consiste en yoduro de alquilo C1-4, bromuro de alquilo C1-4, Cl-C (O) - (GRPEG) m4-R3, R3-C (O) -O-C (O) -R3 y PGNPrec; PGNPrec es un reactivo que proporciona la introducción de PGN en el grupo amino en N-terminal de AAn3 indicado con (3) en la fórmula (VI) ; GRPEG, m4, R3 y PGN son como se definen en la reivindicación 2;

n4, n3, AAn4 y (3) son como se definen en la reivindicación 2.

7. Un compuesto de fórmula (I) , con el compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2.

8. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (10) , el compuesto de fórmula (11) , el compuesto de fórmula (12) , el compuesto de fórmula (12-101) , el compuesto de fórmula (13) , el compuesto de fórmula (14) , el compuesto de fórmula

Anticuerpo monoclonal anti-interleucina-lb producido en ratón Anticuerpo monoclonal anti-interleucina-1b producido en ratón en el que la doxorubicina es el compuesto de fórmula (DOXO) ,

en el que (d1) , (d2) , (d3) y (d4) en la fórmula (DOXO) indican grupos funcionales; el compuesto de fórmula (DOXO) está conectado a través del grupo amino indicad con (d1) en la fórmula (10) , (11) , (12) , (12-101) , (13) , (14) , (15) , (15-102) y

(16) respectivamente en la fórmula (DOXO) .

9. Un compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 3. 10

10. Compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (20) , el compuesto de fórmula (21) , el compuesto de fórmula (22) , el compuesto de fórmula (23) , el compuesto de fórmula (24) , el compuesto de fórmula (25) , el compuesto de fórmula (26) , el compuesto de fórmula (20-CAMPTO) , el compuesto de fórmula (21-CAMPTO) , el compuesto de fórmula (22-CAMPTO) , el compuesto de fórmula (23-CAMPTO) y el compuesto de fórmula (21-TAXO-t1-1) ;

en el que doxorubicina es el compuesto de fórmula (DOXO) como se define en la reivindicación 8, que está conectado a través del grupo amino indicado con (d1) en la fórmula (20) , (21) , (22) , (23) , (24) , (25) y (26) respectivamente y en la fórmula (DOXO) ; camptotecina es el compuesto de fórmula (CAMPTO) ,

en el que (c1) en la fórmula (CAMPTO) indica un grupo funcional; el compuesto de fórmula (CAMPTO) está conectado a través del grupo amino indicado con (c1) en la fórmula (20-CAMPTO) , (21-CAMPTO) , (22-CAMPTO) y (23-CAMPTO) respectivamente y en la fórmula (CAMPTO) ; taxo-t1-1 es el compuesto de fórmula (TAXO) ,

que está conectado a través del grupo hidroxi indicado con (t1) en la fórmula (21-TAXO-t1-1) y en la fórmula (TAXO) .

11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (IIc) , el compuesto de fórmula (III) , el compuesto de fórmula (IV) , el compuesto de fórmula (IV-IIa) , el compuesto de fórmula (V) , el compuesto de fórmula (Va) , el compuesto de fórmula (IIIO-IIa) , el compuesto de fórmula (IIIO) , el compuesto de fórmula (IV0) , el compuesto de fórmula (IV0a) , el compuesto de fórmula (V0) y el

compuesto de fórmula (III0-I-IVa) ; con el compuesto de fórmula (IIc) , el compuesto de fórmula (III) , el compuesto de fórmula (IV) , el compuesto de fórmula (IV-IIa) , el compuesto de fórmula (V) , el compuesto de fórmula (Va) , el compuesto de fórmula (III0-IIa) , el compuesto de fórmula (III0) , el compuesto de fórmula (IV0) , el compuesto de fórmula (IV0a) , el compuesto de fórmula (V0) y el compuesto de fórmula (III0-I-IVa) como se definen en la reivindicación 4.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (IIc) es el compuesto de fórmula (20c) ;

el compuesto de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (30) , el compuesto de fórmula (31) , el compuesto de fórmula (32) , el compuesto de fórmula (33) , el compuesto de fórmula (34) , el compuesto el compuesto de fórmula (III0) es el compuesto de fórmula (300) ;

en el que camptotecina es el compuesto de fórmula (CAMPTO) como se define en la reivindicación 10; que está conectado a través del grupo hidroxi indicado con (c1) en la fórmula (300) respectivamente y en la fórmula (CAMPTO) ; el compuesto de fórmula (III0-I-IVa) es el compuesto de fórmula (320) ;

el compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (40) , el compuesto de fórmula (41) , el compuesto de fórmula (42) , el compuesto de fórmula (43) , el compuesto de fórmula (44) , el compuesto de fórmula (45) y el compuesto de fórmula (46) ;

el compuesto de fórmula (IV0) es el compuesto de fórmula (400) ;

en el que camptotecina es el compuesto de fórmula (CAMPTO) como se define en la reivindicación 10, que está conectado a través del grupo hidroxi indicado con (c1) en la fórmula (400) respectivamente y en la fórmula (CAMPTO) ; el compuesto de fórmula (IV0a) es el compuesto de fórmula (400a) ;

el compuesto de fórmula (V) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (50) , el compuesto de fórmula (50-1) , el compuesto de fórmula (51) , el compuesto de fórmula (51-1) , el compuesto de fórmula (52) , el compuesto de fórmula (52-1) , el compuesto de fórmula (53) , el compuesto de fórmula (53-1) , el compuesto de fórmula (54) , el compuesto de fórmula (54-1) ; el compuesto de fórmula (54-2) , el compuesto de fórmula (54-3) , el compuesto de fórmula (55) , el compuesto de fórmula (55-1) , el compuesto de fórmula (56) y el compuesto de fórmula (56-1) ;

el compuesto de fórmula (V0) es el compuesto de fórmula (500) .

13. Un compuesto de fórmula (VI) , con el compuesto de fórmula (VI) como se define en la reivindicación 5.

14. Compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (6) , el compuesto de fórmula (6-1) , el compuesto de fórmula (6-2) , el compuesto de fórmula (6-3) , el compuesto de fórmula (6-4) , el compuesto de fórmula (6b) , el compuesto de fórmula (6b-1) , el compuesto de fórmula (6b-2) , el compuesto de fórmula

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) , el compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2, para la

preparación de una composición farmacéutica o de un fármaco. 5

16. Una composición farmacéutica o un fármaco, en donde la composición farmacéutica y el fármaco comprenden el compuesto de fórmula (I) , como se define en la reivindicación 2.

17. Compuesto de fórmula (I) , una composición farmacéutica o un fármaco, en donde el compuesto de fórmula (I) es

como se define en la reivindicación 2, y la composición farmacéutica y el fármaco son como se definen en la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección.