El uso de derivados del péptido Wnt5-a para el tratamiento de melanoma y cáncer gástrico.

Un derivado de carbamato no ramificado del péptido Wnt5-α que consiste en SEC ID NO: 1.

El uso de derivados del péptldo Wnt5-a para el tratamiento de melanoma y cáncer gástrico Campo técnico

La presente Invención se refiere a ciertos derivados de carbamato no ramificados de ciertos derivados de Wnt5-a, además de al tratamiento de melanoma usando estos derivados de Wnt5-a.

Antecedentes de la invención

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, que se encuentran predominantemente en la piel, pero también en el intestino y el ojo. Es uno de los tipos más raros de cáncer de piel, pero produce la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de piel. El melanoma maligno es un tipo potenclalmente grave de cáncer de piel. Es debido al crecimiento no controlado células del pigmento, llamadas melanocitos. A pesar de muchos años de Intensa Investigación de laboratorio y clínica, la única cura eficaz es la extirpación quirúrgica del tumor primarlo antes de que alcance un espesor superior a 1 mm.

Aproximadamente 16. nuevos casos de melanoma se diagnostican en el mundo cada año, y es más frecuente en hombres y caucásicos. Es más común en poblaciones caucásicas que viven en climas soleados que en otros grupos. Según el Informe de la OMS, aproximadamente 48. muertes relacionadas con melanoma se producen en el mundo por año. El melanoma maligno representa el 75 por ciento de todas las muertes asociadas al cáncer de piel.

El tratamiento incluye la eliminación quirúrgica del tumor; tratamiento adyuvante; quimio- e inmunoterapia, o radioterapia.

El riesgo de desarrollar melanoma depende de dos grupos de factores: intrínsecos y medioambientales. Los factores intrínsecos son generalmente una historia familiar del individuo y genotipo heredado, mientras que el factor medioambiental más relevante es la exposición al sol. Estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a radiación ultravioleta (UVA y UVB) es uno de los principales contribuyentes al desarrollo de melanoma. La radiación UV produce daño al ADN de las células, normalmente la dimerización de timina, que cuando no se repara puede crear mutaciones. Cuando la célula se divide, estas mutaciones se propagan a nuevas generaciones de células. Si las mutaciones se producen en oncogenes o genes supresores de tumores, la tasa de mitosis en las células que llevan la mutación pueden descontrolarse, conduciendo a la formación de un tumor. La exposición al sol extrema ocasional (produciendo quemadura solar) está causalmente relacionada con el melanoma.

Posibles elementos significativos en la determinación del riesgo incluyen la intensidad y duración de la exposición al sol, la edad a la que se produce la exposición al sol y el grado de pigmentación de la piel. La exposición durante la infancia es un factor de riesgo más importa que la exposición en la adultez. Esto se observa en estudios de migración en Australia en los que personas tienden a retener el perfil de riesgo de su país de nacimiento si migran a Australia como adulto. Individuos con quemaduras solares con ampollas o con pelado (especialmente en los primeros veinte años de vida) tienen un riesgo significativamente mayor de melanoma. Esto no significa que la quemadura solar sea la causa del melanoma. En su lugar, está meramente estadísticamente correlacionado. La causa es la exagerada exposición a UV. Se ha mostrado que el filtro solar, aunque previene la quemadura solar, no protege de melanoma. Muchos investigadores dicen que el filtro solar puede incluso aumentar el riesgo de melanoma. Personas rubias y pelirrojas, personas con múltiples lunares atípicos o lunares displásicos y personas nacidas con lunares melanocíticos congénitos gigantes tienen un riesgo elevado.

La incidencia de melanoma ha aumentado en los últimos años, pero no está claro hasta qué grado participan los cambios en el comportamiento, en el entorno, o una detección precoz.

Para entender cómo el filtro solar puede reducir la quemadura solar y al mismo tiempo causar melanoma es necesario distinguir entre daño de ADN directo y daño de ADN indirecto. El análisis genético ha mostrado que el 92 % de todos los melanomas se produce por el daño de ADN indirecto. El melanoma familiar es genéticamente heterogéneo, y se han identificado sitios para el melanoma familiar sobre los brazos del cromosoma 1 p, 9p y 12q.

Los signos y síntomas del melanoma son:

Lesión de la piel asimétrica.

El límite de la lesión es irregular.

Los melanomas tienen normalmente múltiples colores.

Es más probable que las verrugas de más de 5 mm sean melanomas que las verrugas más pequeñas.

La evolución (es decir, cambio) de una verruga o lesión puede ser una pista de que la lesión se está volviendo maligna.

Los tipos más comunes de melanoma en la piel son:

Melanoma superficial diseminante (SSM)

Melanoma nodular

Melanoma lentiginoso acral

Lentigo maligno (melanoma)

Cualquiera de los tipos anteriores puede producir melanina (y ser de color oscuro) o no (y ser amelanótico - no oscuro). Slmllarmente, cualquier subtipo puede mostrar desmoplasia (reacción fibrosa densa con neurotropismo), que es un marcador de comportamiento agresivo y una tendencia a reaparición local.

En cualquier parte:

sarcoma de células claras (melanoma de partes blandas) melanoma de la mucosa melanoma uveal

Las características que afectan el pronóstico son el espesor del tumor en milímetros (profundidad de Breslow), profundidad relacionada con estructuras de la piel (nivel de Clark), tipo de melanoma, presencia de ulceración, presencia de invasión linfática/perineural, presencia de linfocitos infiltrantes del tumor (si está presente, el pronóstico es mejor), localización de lesión, presencia de lesiones satélite y presencia de metástasis regionales o distantes.

Ciertos tipos de melanoma tienen peores pronósticos, pero esto se explica por su espesor. De forma Interesante, los melanomas menos Invasivos, incluso con metástasis al ganglio linfático, llevan un mejor pronóstico que los melanomas profundos sin metástasis regionales en el momento de la estadificaclón. Las reapariciones locales tienden a comportarse similarmente a una primaria, a menos que estén en el sitio de una amplia escisión local (a diferencia de una escisión escalonada o escisión por perforación/rasurado) ya que estas reapariciones tienden a indicar invasión linfática.

Cuando los melanomas se han diseminado a los ganglios linfáticos, uno de los factores más Importantes es el número de nodos con tumor maligno. El grado de tumor maligno dentro de un nodo también es importante; las micrometástasis en las que el tumor maligno es solo microscópico tienen un pronóstico más favorable que las macrometástasis. En algunos casos, las micrometástasis solo pueden detectarse por tinción especial, y si el tumor maligno es solo detectable por una prueba raramente empleada conocida como reacción en cadena de la polimerasa (PCR), el pronóstico es mejor. Las macrometástasis en las que el tumor maligno es clínicamente evidente (en algunos casos el cáncer sustituye completamente un nodo) tienen un pronóstico mucho peor, y si los nodos están apelmazados o si hay extensión extracapsular, el pronóstico es todavía peor.

Cuando hay metástasis distantes, el cáncer se considera generalmente incurable. La tasa de supervivencia a los cinco años es inferior al 1 %. La mediana de la supervivencia es de 6 a 12 meses. El tratamiento es paliativo, basándose en la prolongación de la vida y la calidad de vida. En algunos casos, los pacientes pueden vivir muchos meses o incluso años con melanoma metastásico (dependiendo de la agresividad del tratamiento). Las metástasis a la piel y los pulmones tienen un mejor pronóstico. Las metástasis al cerebro, hueso e hígado están asociadas a un peor pronóstico.

El melanoma aparece en diferentes estadios, que se denominan estadio , que es melanoma in situ que tiene el 1 % de supervivencia, estadio l/ll, que es melanoma invasivo que tiene el 85-95 % de supervivencia, estadio II, que es melanoma de alto riesgo que tiene el 4-85 % de supervivencia, estadio III, que es metástasis regional que tienen el 25-6 % de supervivencia, estadio IV, que es metástasis distante que tiene el 9-15 % de supervivencia basada en la supervivencia a los 5 años de AJCC con tratamiento apropiado.

La cirugía es la primera terapia de elección para el melanoma cutáneo localizado. Dependiendo del estadio también se hace una blopsia del ganglio linfático centinela, aunque existe controversia alrededor de la evidencia del ensayo para este procedimiento. El tratamiento de melanoma maligno avanzado se realiza desde un enfoque multidisciplinar.

Los melanomas de alto riesgo pueden... [Seguir leyendo]

1.- Un derivado de carbamato no ramificado del péptido Wnt5-a que consiste en SEC ID NO: 1.

2.- Un derivado de carbamato no ramificado según la reivindicación 1, en el que el derivado está seleccionado del

grupo que consiste en derivado de N-metiloxicarbonilo, derivado de N-etiloxicarbonilo, derivado de N-n- propiloxicarbonilo y derivado de N-butiloxicarbonilo.

3.- Un derivado de carbamato no ramificado de un péptido Wnt5-a según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el 1 tratamiento de melanoma y cáncer gástrico.

4.- Una composición farmacéutica que contiene un derivado de carbamato no ramificado del péptido Wnt5-a que consiste en SEC ID NO: 1, en combinación con uno o más excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables inertes.

5.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el derivado de carbamato no ramificado es uno del grupo derivado de N-metiloxicarbonilo, N-etiloxicarbonilo, N-n-propiloxicarbonilo o de N-butoxicarbonilo.

6.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 o 5, en la que la composición está formulada como una 2 composición tópica.

7.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 o 5, en la que la composición está formulada como una composición inyectable.