Eicosanoides trihidroxi poliinsaturados.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

A es hidroxi,

alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo y aminoacilo, en donde alquilo se refiere a un radical alquilo saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada y cíclico que contiene hasta aproximadamente 20 carbonos, incluyendo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, heterociclo C3-C6, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi y sulfonilo y/o que contiene opcionalmente hasta 10 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y arilo se refiere a un radical arilo que puede contener hasta 10 heteroátomos y puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo, y puede estar opcionalmente fusionado a otro anillo arilo o cicloalquilo.

Eicosanoides trihidroxi poliinsaturados Antecedentes

La presente invención se refiere a derivados de eicosanoides trihidroxi poliinsaturados y métodos para la preparación de dichos compuestos y sus análogos estructurales.

La conversión de ácido araquidónico (C20:4) a diversos eicosanoides bioactivos, incluyendo prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX) se conoce bien (Nicolaou, K. C.; Ramphal, J. Y.; Petasis, N. A.; Serhan, C. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991,30, 1100).

Se ha indicado recientemente que las células endoteliales reguladas positivamente con COX-2 y tratadas con aspirina, convierten ácido eicosapentaenoico a una nueva serie de eicosanoides hidroxilados poliinsaturados (Serhan, C. N. et al. J. Exp. Med. 2000, 192, 1997). La presente invención proporciona métodos para preparar dichos mediadores lipidíeos, que tienen uso potencial en el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos.

Se ha sugerido que los ácidos grasos co-3 poliinsaturados (PUFA) en la dieta (De Caterina, R., Endres, S.; Kris- tensen, S. D.; Schmidt, E. B., (eds). (o-3Fatty Acids and Vascular Disease, Springer-Verlag, Londres. 166 pp. 1993) tienen efectos beneficiosos en la salud humana en la prevención de diversas enfermedades, incluyendo inflamación, cáncer (ligo, M. et al, Br. J. Cáncer, 1997, 75, 650) y enfermedades cardiovasculares (Billman, G. E., et al. Circulation. 1999, 99, 2452). Se ha mostrado que el ácido eicosapentaenoico (C20:5), el principal PUFA en el aceite de pescado, forma prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT) y otros eicosanoides que son similares a los derivados de ácido araquidónico (C20:4). Se ha considerado que las diferentes propiedades biológicas de estas moléculas son responsables del papel de los PUFA. A pesar de numerosos estudios en esta área, sin embargo, los mecanismos moleculares para las acciones de PUFA siguen siendo desconocidos.

Se ha demostrado recientemente (Serhan, C. N. et al. J. Exp. Med. 2000. 192, 1197) que las células endoteliales humanas con COX-2 regulado positivamente tratadas con aspirina convierten los ácidos grasos o>3 poliinsaturados en 18R-HEPE así como 15R-HEPE. Aunque 15R-HEPE condujo a las lipoxinas de serie 5 (I5R-LXA5), 18R-HEPE condujo a 5S, 12R, 18R-triHEPE (1), un nuevo trihidroxi eicosanoide relacionado con la estructura de LTB4. En una publicación más reciente los compuestos de este tipo se llamaron Resolvinas (Serhan, C. N.; et al., J. Exp. Med. 2002, 196, 1025).

La formación de estos eicosanoides trihidroxi poliinsaturados de PUFA sugiere un nuevo mecanismo para los beneficios terapéuticos de los PUFA con implicaciones importantes para nuevos enfoques terapéuticos para diversas enfermedades. Los procedimientos para la preparación de dichos compuestos, por lo tanto, son muy importantes para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Además, el desarrollo de derivados estructurales de estos compuestos puede ser útil para la optimización de su perfil farmacológico y otras propiedades de tipo farmacológico deseables.

Tetrahedron 57, Vol 57, N21, páginas 25 a 27 desvela un compuesto 38.

OMe

OH

5S, 12R, 18R-triHEPE(1)

Resumen

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula:

I

`A

en la que

A es hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo y aminoacilo, en la que alquilo se refiere a un radical alquilo saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada y cíclico que contiene hasta aproximadamente 20 carbonos, incluyendo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, heterociclo C3-C6, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi y sulfonilo y/o que contiene opcionalmente hasta 10 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y arilo se refiere a un radical arilo que puede contener hasta 10 heteroátomos y puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo, y puede estar opcionalmente fusionado a otro anillo arilo o cicloalquilo.

Lo siguiente desvela procedimientos para la preparación de eicosanoides trihidroxi poliinsaturados de origen natural y sus análogos estructurales. La invención proporciona nuevos derivados de eicosanoides trihidroxi poliinsaturados que pueden prepararse de acuerdo con estos procedimientos.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción que se indica a continuación. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado entendido comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.

Descripción detallada

Definiciones:

Como se usa en esta memoria descriptiva, los grupos alquilo pueden incluir radicales alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclicos que contienen hasta aproximadamente 20 carbonos. Los grupos alquilo adecuados pueden estar saturados o insaturados. Además, un alquilo también puede estar sustituido una o más veces en uno o más carbonos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, heterociclo C3-C6, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi y sulfonilo. Además, un grupo alquilo puede contener hasta 10 heteroátomos o sustituyentes de heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.

Como se usa en esta memoria descriptiva, los grupos arilo son radicales arilo que pueden contener hasta 10 heteroátomos. Un grupo arilo también puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo arilo o un grupo alquilo inferior y también puede condensarse a otros anillos arilo o cicloalquilo. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, tolilo, imidazolilo, piridilo, pirroílo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo y furilo.

Como se usa en esta memoria descriptiva, se define que un anillo tiene hasta 20 átomos que pueden incluir uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, con la condición de que el anillo pueda tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquil-sulfonato, arilsulfonato, fosforilo y sulfonilo, y adicionalmente con la condición de que el anillo también pueda contener uno o más anillos condensados, incluyendo anillos carbocíclicos, heterocíclicos, arilo o heteroarilo.

Procedimientos para preparar Eicosanoides Trihidroxi Poliinsaturados v Análogos

La presente solicitud desvela procedimientos de preparación de eicosanoides trihidroxi poliinsaturados, tales como 1, como se describe en el Esquema 1. Los dos enlaces C=C (Z) pueden formarse a través de hidrogenación selectiva, tal como hidrogenación Lindlar, del precursor bis-alquinilo 2. El compuesto 2 puede prepararse a través de un acoplamiento mediado por paladio (etapa de acoplamiento a) entre los intermedios 3 y 4, donde X es Br, o I. El compuesto 4 puede prepararse a través de la alquenilación del aldehido 4, que está fácilmente disponible a partir del epóxido protegido 6. El intermedio 3 puede prepararse de varias maneras diferentes, como se analiza a continuación, a partir de los precursores 7 y 8, mientras que el compuesto 8 puede prepararse fácilmente a partir del epóxido protegido 9.

Esquema 1

9H OH O

HO<

OR

OR1 O

OR1

A.0

$¡r3

OBfl

El intermedio 3 puede prepararse de varias maneras diferentes, como se describe en el Esquema 2-

0r1 °

Esquema 2 a/''*

r

OR1

11 12

Procedimiento A

/

\

OR1

OR1 O

?R1 ? : i _ PRl ?,

r^X5¡^;^!-=-X^^AOR0

OR8

Procedimiento C SiRj

c J?

OR2 i OR1 O v Procedimiento

R20-Bv^

D 5

Procedimiento B

\

eR1 -OP3

OR1 c

R2°'B''VBr

R2

r3o

o

n. OR3

PR1 O

,A^

OR*

v^5^Br

/

O

m

R'o'Ifer^

OR3

OR1

A^o

s¡r3

SiRa ^

F'f

0r

SiR3

De acuerdo con el Procedimiento A, el compuesto 3 puede prepararse mediante la adición de un reactivo alenilo 11 (M es magnesio, cinc, cobre, estaño,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

A es hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo y aminoacilo, en donde alquilo se refiere a un radical alquilo saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada y 10 cíclico que contiene hasta aproximadamente 20 carbonos, incluyendo opcionalmente uno o más sustituyentes

seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C6, heterociclo C3-C6, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi y sulfonilo y/o que contiene opcionalmente hasta 10 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y arilo se refiere a un radical arilo que puede contener hasta 10 heteroátomos y puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo, y puede estar 15 opcionalmente fusionado a otro anillo arilo o cicloalquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, acilo, alcoxiacilo y aminoacilo.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ra y Rb son hidrógeno y A es OR, donde R se selecciona

entre hidrógeno, alquilo y arilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R es hidrógeno.