Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1 representa alcoxi (C1-C6);

Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o

Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, - P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2;

W representa un grupo seleccionado de **Fórmula**

Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12.

Campo de la Invenciïn La presente invenciïn se refiere a ciertos derivados de tiazol y a su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o prevenciïn de enfermedades o afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares, vasculares perifïricas, viscerales, hepïticas y renales vasculares asociadas con la agregaciïn de plaquetas, incluyendo trombosis en seres humanos y otros mamïferos.

Antecedentes de la Invenciïn La hemostasis es referida como el balance natural para mantener la fluidez de la sangre en el sistema vascular y prevenir la excesiva pïrdida de sangre subsecuente a la lesiïn de vasos sanguïneos por rïpida formaciïn de un coïgulo sïlido de sangre. Despuïs del daïo vascular, la contracciïn de los vasos y adhesiïn de plaquetas ocurre inmediatamente seguido por la agregaciïn de las plaquetas, la activaciïn de la cascada de coagulaciïn y finalmente tambiïn del sistema fibrinolïtico. Las anormalidades hemostïticas pueden conducir a un sangrado excesivo o trombosis, ambas situaciones que ponen en peligro la vida.

Se han desarrollado una serie de agentes antiplaquetas durante los ïltimos aïos en base a mecanismos diferentes de acciïn. El agente mïs ampliamente usado en la terapia antiplaquetaria es aspirina, la cual inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa-1 y con ello afectando la trayectoria de tromboxano. Aunque no es ïptimamente eficaz, el tratamiento con aspirina permanece como la terapia estïndar contra la cual nuevos terapïuticos son comparados y juzgados.

Otros fïrmacos como los inhibidores de fosfodiïsterasa dipiridamol y cilostazol, asï como tambiïn los antagonistas de la vitamina K (warfarina) , son comercializados, pero no muestran todas las caracterïsticas deseables para tales fïrmacos. Tres antagonistas del receptor GPIIb/IIIa potentes, intravenosamente aplicables, (abciximab, eptifibatida, y tirofiban) que bloquean la agregaciïn de plaquetas estïn disponibles en el mercado. Ademïs, algunos antagonistas de GPIIb/IIIa oralmente activos (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han sido exitosos en el desarrollo clïnico hasta ahora.

La adenosina 5'-difosfato (ADP) es un mediador clave en la activaciïn y agregaciïn de plaquetas interfiriendo con dos receptores ADP de plaquetas P2Y1 y P2Y12.

Los antagonistas del receptor ADP de plaquetas han sido identificados y exhiben inhibiciïn de agregaciïn de plaquetas y actividad antitrombïtica. Los antagonistas mïs efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747, los cuales han sido usados clïnicamente como agentes antitrombïticos. Podrïa mostrarse que estos fïrmacos, por medio de sus metabolitos reactivos, bloquean irreversiblemente el receptor ADP subtipo P2Y12.

Algunos agonistas P2Y12 como AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado estudios clïnicos fase III. Estos inhibidores son selectivos antagonistas del receptor ADP de plaquetas, los cuales inhiben la agregaciïn de plaquetas dependiente de ADP, y son efectivos in vivo.

Los derivados de piperazino-carbonilmetilaminocarbonil-naftil o -quinolilo han sido descritos como antagonistas del receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 04/052366.

El documento WO 06/114774 describe derivados de 2-fenil-4- (carbonilmetilaminocarbonil) -pirimidina como antagonistas del receptor P2Y12. Derivados de 2-aminocarbonil-piridina se describen en el documento WO 08/044217.

Descripciïn de la Invenciïn Se presentan a continuaciïn varias realizaciones de la invenciïn:

1) La presente invenciïn en primer lugar se refiere a los compuestos de fïrmula I 5

en la que R1 representa alcoxi (C1-C6) ; Y representa un enlace y Z representa hidrïgeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrïgeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P (O) (OH) 2, P (O) (OR6) 2, -P (O) (NHR7) 2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P (O) (OH) 2 o -P (O) (OR8) 2;

W representa un grupo seleccionado de R2 representa hidrïgeno; halïgeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH o COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH o -COOR9; fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halïgeno; alquilamino (C1-C4) , en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4) ; heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo (notablemente (1S-2S) -2- metoximetil-cicloprop-1-ilo) ;

R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halïgeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) y fenoxi; R4 representa halïgeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH, o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6) ;

R5 representa alquilo (C1-C4) ; R6 representa alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) -C (O) -OCH2- o alcoxi (C1-C4) -C (O) -OCH2-; R7 representa alcoxi (C1-C4) -C (O) -alquilo (C1-C4) -; R8 representa alquilo (C1-C4) ; R9 representa alquilo (C1-C4) ;

y a las sales (en particular sales farmacïuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de fïrmula I pueden contener uno o mïs centros ïstereogïnicos o asimïtricos, tales como uno o mïs ïtomos de carbono asimïtricos. Los compuestos de fïrmula I pueden de este modo estar presentes como mezclas de ïstereoisïmeros o preferiblemente como ïstereoisïmeros puros. Mezclas de ïstereoisïmeros pueden ser separadas en una manera conocida por una persona experta en la tïcnica. Sustituyentes en un enlace doble 45 pueden estar presentes en la configuraciïn (Z) - o (E) (preferiblemente en la configuraciïn (E) ) a menos que se indique de otro modo.

Los compuestos de fïrmula I son antagonistas del receptor P2Y12. Por consiguiente, son ïtiles en terapia (que incluyedo terapia de combinaciïn) pueden ser usados ampliamente como inhibidores de activaciïn, agregaciïn y desgranulaciïn de plaquetas, como promotores de desagregaciïn de plaquetas o como agentes anti-trombïticos.

Los siguientes pïrrafos proporcionan definiciones de las varias porciones quïmicas para los compuestos de conformidad con la invenciïn. Las definiciones estïn propuestas para aplicar uniformemente a travïs de la especificaciïn y reivindicaciones a menos que una definiciïn de otro modo expresamente establecida proporcione una definiciïn mïs amplia o mïs estrecha.

El tïrmino "halïgeno" se refiere a flïor, cloro, bromo o yodo. En el caso de que R2 represente halïgeno, el tïrmino preferiblemente se refiere a cloro o bromo y mïs preferiblemente a cloro. En el caso de que R4 represente halïgeno, el tïrmino preferiblemente se refiere a cloro o bromo y mïs preferiblemente a bromo. En el caso de que el halïgeno se una a un grupo fenilo o a un grupo arilo el tïrmino preferiblemente se refiere a flïor, cloro o bromo y mïs preferiblemente a flïor.

El tïrmino “alquilo”, usado solo o en combinaciïn, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene de uno a seis ïtomos de carbono. El tïrmino “alquilo (Cx-Cy) ” (x e y cada uno siendo un nïmero entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y ïtomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (C1-C6) contiene de uno a seis ïtomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1, 1-dimetil-propilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, n- hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 1, 1-dimetil-butilo, 1, 2-dimetil-butilo, 2, 2-dimetil-butilo, 1, 3-dimetil- butilo, 2, 3dimetil-butilo, 3, 3-dimetil-butilo, 1, 1, 2-trimetil-propilo, 1, 2, 2-trimetil-propilo, 1-etil-1-metil-propilo y 1-etil-2metil-propilo. El grupo alquilo puede ser insustituido o sustituido como se define explïcitamente. En el caso de que R2 represente “ (alquilo C1-C4) ” el tïrmino se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Mïs preferidos son etilo y n-propilo. Los grupos alquilo (C1-C4) mencionados anteriormente son monosustituidos con alcoxi (C1-C4) , -COOH o - COOR9 (y preferiblemente con metoxi y -COOH) . En el caso de que R2 represente “heterociclilo el cual es monosustituido con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula I

en la que R1 representa alcoxi (C1-C6) ; Y representa un enlace y Z representa hidrïgeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrïgeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P (O) (OH) 2, -P (O) (OR6) 2,

P (O) (NHR7) 2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P (O) (OH) 2 o -P (O) (OR8) 2; W representa un grupo seleccionado de R2 representa hidrïgeno; halïgeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH o -COOR9;

alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH o -COOR9; fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halïgeno; alquilamino (C1-C4) , en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4) ; heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo; R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halïgeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) y fenoxi; R4 representa halïgeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) , -COOH, o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6) ; R5 representa alquilo (C1-C4) ; R6 representa alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) -C (O) -OCH2- o alcoxi (C1-C4) -C (O) -OCH2-;

R7 representa alcoxi (C1-C4) -C (O) -alquilo (C1-C4) -; R8 representa alquilo (C1-C4) ; R9 representa alquilo (C1-C4) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Un compuesto de fïrmula I segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 representa alcoxi (C1-C4) ; Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P (O) (OH) 2, -P (O) (OR6) 2, -P (O) (NHR7) 2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P (O) (OH) 2 o -P (O) (OR8) 2; R2 representa hidrïgeno; fenilo; di-alquilamino (C1-C4) ; o heterociclilo el cual es mono-sustituido con alquilo (C1-C4) ; R3 representa arilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halïgeno;

R4 representa halïgeno o fenilo;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

3. Un compuesto de fïrmula I segïn la reivindicaciïn 1, en el que Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidroxi o -COOH;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

4. Un compuesto de fïrmula I segïn la reivindicaciïn 1, en el que Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P (O) (OH) 2, -P (O) (OR6) 2, -P (O) (NHR7) 2 o fenilo, en el que el fenilo es sustituido con -P (O) (OH) 2 o -P (O) (OR8) 2;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

5. Un compuesto de fïrmula I segïn la reivindicaciïn 1, en el que Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P (O) (OH) 2 o fenilo, en el que el fenilo es sustituido con -P (O) (OH) 2;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

6. Un compuesto de fïrmula I segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa el grupo G1;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

7. Un compuesto de fïrmula I segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 3 a 6, en el que R2 representa hidrïgeno; halïgeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; fenilo; alquilamino (C1-C4) , en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -COOH; di-alquilamino (C1-C4) ; heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; o (1S, 2S) -2-metoximetil-cicloprop-1-ilo;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

8. Un compuesto de fïrmula I segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 representa hidrïgeno; fenilo; o di-alquilamino (C1-C4) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

9. Un compuesto de fïrmula I segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa arilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halïgeno;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

10. Un compuesto de fïrmula I segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ï 7 a 9, en el que

R4 representa halïgeno o fenilo;

o una sal farmacïuticamente aceptable de tal compuesto.

11. Un compuesto de fïrmula I segïn la reivindicaciïn 1, estï seleccionado del grupo que consiste en:

ïster etïlico del ïcido 4-{2-[ (2-Fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-acetil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster etïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[2- (2-fenoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[2- (3-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[2- (2-metoxi-fenil) -tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (2-o-tolil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -3- (Dietoxi-fosforil) -2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -2-[ (2-Fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -3-[4- (Dietoxi-fosforil) -fenil]-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-[ (S) -2-[ (2-Fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3- (4-fosfono-fenil) -propionil]-piperazin-1-carboxïlico; ïster etïlico del ïcido 4-{ (S) -3-[4- (Dietoxi-fosforil) -fenil]-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin-1carboxïlico; ïster etïlico del ïcido 4-[ (S) -2-[ (2-Fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3- (4-fosfono-fenil) -propionil]-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -2-[ (5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-4-terc-butoxicarbonil-butiril}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -2-[ (5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (5-cloro-2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (2, 5-difenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- ( (1S, 2S) -2-metoximetil-ciclopropil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}butiril) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- ( (E) -2-carboxi-vinil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- (2-carboxi-etil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- ( (E) -3-metoxi-propenil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)

piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- (3-metoxi-propil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (5-morfolin-4-il-2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -4-Carboxi-2-[ (2-fenil-5-pirrolidin-1-il-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{[5- ( (S) -3-metoxi-pirrolidin-1-il) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril) piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{2-[ (2-Fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-acetil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Hidroxi-propilamino) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Metoxi-propilamino) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Fluoro-fenil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- ( (E) -2-Etoxicarbonil-vinil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- ( (E) -2-Carboxi-vinil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (2-Etoxicarbonil-etil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (2-Carboxi-etil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Metoxi-propenil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Metoxi-propil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -3-Metil-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -2-[ (5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3-hidroxi-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -3-Hidroxi-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -2-{[5- ( (E) -2-Carboxi-vinil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil) -piperazin1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (S) -2-{[5- (2-Carboxi-etil) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (R) -2-{[2- (4-Fluoro-fenil) -tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -3- (Dietoxi-fosforil) -2-[ (2, 5-difenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -2-[ (2, 5-Difenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (R) -3- (Dietoxi-fosforil) -2-{[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}propionil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (R) -2-{[5- (4-Metil-piperazin-1-il) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil) piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-[ (R) -2-{[5- (Butil-metil-amino) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3- (dietoxi-fosforil) -propionil]piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- ( (R) -2-{[5- (Butil-metil-amino) -2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil) -piperazin1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -2-[ (5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil) -amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -2-[ (4, 5-Difenil-tiazol-2-carbonil) -amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{2-[ (4, 5-Difenil-tiazol-2-carbonil) -amino]-acetil}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- ( (E) -3-Metoxi-propenil) -4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (3-Metoxi-propil) -4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- ( (E) -2-Etoxicarbonil-vinil) -4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (2-Metoxicarbonil-etil) -4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4- (2-{[5- (2-Carboxi-etil) -4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil) -piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (S) -2-[ (5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil) -amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1-carboxïlico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -3-[Bis- (acetoximetoxi) -fosforil]-2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-propionil}-piperazin1-carboxïlico; diamida del ïcido N, N'-Bis- ( (S) -1-Etoxicarboniletil) - (R) -2-[ (2-fenil-tiazol-4-carbonil) -amino]-3-oxo-3- (4-butoxi-carbonilpiperazin-1-il) -propil-fosfïnico; ïster butïlico del ïcido 4-{ (R) -3-[Bis- (etoxicarboniloximetoxi) -fosforil]-2-