Derivados de pirazinooxazepina.

Un compuesto representado por la fórmula (I0)

en donde

R1 es

(1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo C1-6,

(2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo C1-6,

(3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupo(s) alcoxi C1-6,

(4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo C1-6,

(5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo(s) alquilo C1-6,

(6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de

(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente(s) seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, y

(b) un grupo cicloalquilo C3-6,

(7) un grupo alquilsulfanilo C1-6,

(8) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con grupo(s) cicloalquilo C3-6,

(9) un grupo cicloalquilo C3-6, o

(10) un grupo cicloalquenilo C3-6; R2' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupo(s) alcoxi C1-6; y

R3' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, o una de sus sales.

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DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazinooxazepina Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de pirazinooxazepina que tiene una acción de activación superior del receptor de serotonina 5-HT2C y es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos, etc.

Antecedentes de la invención El receptor de serotonina 5-HT2C es uno de los receptores del transmisor biológico serotonina, que está distribuido principalmente en el sistema nervioso central y controla muchas funciones fisiológicas in vivo. Un ejemplo representativo es el control del apetito. Se ha demostrado en un estudio usando roedores que la estimulación del receptor de serotonina 5-HT2C central disminuye el comportamiento alimentario, dando como resultado un menor peso corporal. También se ha descrito que en seres humanos también, la administración de un activador del receptor de serotonina 5-HT2C suprime el apetito y disminuye el peso corporal (véase el documento de no patente 1) . Además, se ha demostrado en un ensayo con ratas que usaba un activador del receptor de serotonina 5-HT2C que la estimulación del receptor de serotonina 5-HT2C central suprime comportamientos relacionados con la depresión (véase el documento de no patente 2) , y también se ha descrito que es eficaz para muchas enfermedades del sistema nervioso central tales como la ansiedad, etc. (véase el documento de no patente 3) . El receptor de serotonina 5-HT2C también es altamente expresado en el núcleo parasimpático y las neuronas motoras en la parte sacra de la médula espinal, y se considera que controla las funciones nerviosas periféricas (véase el documento de no patente 4) . Se ha descrito que cuando se administra un activador del receptor de serotonina 5-HT2C a ratas, se induce erección del pene (véase el documento de no patente 5) , y aumenta la resistencia uretral (véase el documento de patente 1) ; todas estas acciones se atribuyen a la estimulación del receptor de serotonina 5-HT2C en la parte sacra de la médula espinal. Son probables muchas aplicaciones clínicas para los activadores del receptor de serotonina 5-HT2C, con particulares expectativas para los fármacos antiobesidad, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos terapéuticos para la disfunción eréctil masculina, y fármacos terapéuticos para la incontinencia urinaria de esfuerzo y similares.

Además, un activador del receptor de serotonina 5-HT2C es útil como un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades causadas por el prolapso de órganos desde la posición normal debido al debilitamiento de los músculos del suelo pélvico, por ejemplo, prolapso de órganos (p. ej., prolapso de órganos pélvicos, prolapso genital, prolapso uterino, prolapso de la vejiga, prolapso rectal, prolapso uretral, hipermovilidad uretral, enteroceles, rectoceles, cistoceles, laceración del cuerpo perineal, hernia del piso pélvico, etc.) (véase el documento de patente 2) .

El â??prolapso de órganos pélvicosâ?? es una enfermedad en donde la pared anterior de la vagina, la pared posterior de la vagina, el útero, el muñón vaginal después de histerectomía o la vejiga urinaria, descienden y protruyen más allá del orificio vaginal, y además, el prolapso rectal se caracteriza por el síntoma de descenso y protrusión de la zona anal del recto. Además, cistoceles y enteroceles son enfermedades en donde la vejiga y el intestino delgado descienden y protruyen más allá del orificio vaginal (véase, por ejemplo, el documento de no patente 6 y el documento de no patente 7) . Dicho descenso se hace claramente visible cuando aumenta la presión abdominal transitoriamente como resultado de esfuerzo o de llevar una carga pesada, y similares. Estas enfermedades son prevalentes en mujeres, y se sabe que son factores de riesgo el parto, la edad y la obesidad, y una de las causas que se sugiere es el debilitamiento de los músculos del suelo pélvico, fascias y tejido conjuntivo perivisceral que soportan los órganos pélvicos incluyendo la vejiga y similares. Los músculos el suelo pélvico son músculos esqueléticos que forman una unidad con la pelvis como una hamaca, que sirve para mantener constantemente algo de contracción y soporte de los órganos en la pelvis desde abajo. En el prolapso de órganos pélvicos, prolapso rectal, cistoceles y enteroceles, el peso de los órganos supuestamente se vuelve insoportable debido al debilitamiento de estos músculos del suelo pélvico, produciendo el descenso de los órganos pélvicos y el recto (véase, por ejemplo, el documento de no patente 6 y el documento de no patente 7) ; se cree que cuando aumenta particularmente la presión abdominal, la mayor presión se vuelve insoportable y la protrusión se hace más visible. Por otra parte, se ha descrito que cuando aumenta la presión abdominal, se comprime la vejiga urinaria, se refleja por la vejiga urinaria, médula espinal, los músculos del suelo pélvico y la uretra hace que los músculos del suelo pélvico y el esfínter uretral se contraigan para aumentar la presión interna de la uretra, de modo que se previene la incontinencia urinaria (véase, por ejemplo, el documento de no patente 8) . Igualmente, tras el aumento de la presión abdominal, los músculos del suelo pélvico se contraen de forma refleja para prevenir no solo la incontinencia urinaria, sino también el descenso de los órganos pélvicos, incluyendo la vejiga, el intestino delgado (véase, por ejemplo, el documento de patente 2) . Cuando hay un trastorno en esta ruta refleja o los músculos del suelo pélvico, no se puede obtener suficiente contracción de los músculos del suelo pélvico, y el soporte de los órganos pélvicos incluyendo la vejiga e intestino delgado, es inadecuado. El prolapso de órganos es una enfermedad en donde los órganos del suelo pélvico (tracto urinario, vejiga, útero, intestino delgado, recto y similares) y similares protruyen del orificio vaginal o el orificio rectal al exterior debido a la insuficiente fuerza contráctil de los músculos del suelo pélvico. El prolapso de órganos incluye las formas de prolapso rectal, prolapso uterino, prolapso uretral, cistoceles,

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enteroceles y similares, dependiendo del tipo de órgano protruido. Se conoce un compuesto heterocíclico condensado que tiene una acción de activación del receptor de serotonina 5-HT2C (véase, por ejemplo, los documentos de patentes 3 y 4) . Además, se sabe que los compuestos que se unen al receptor de serotonina 5-HT2C son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y similares (p. ej., véase los documentos de patentes 5-9) . Además, también se conocen los compuestos heterocíclicos condensados tales como compuestos de benzodiazepina, compuestos de piridooxazepina y similares (véase, por ejemplo, los documentos de patente 10 y 11) . Técnica anterior Documentos de patente documento de patente 1: WO04/096196 documento de patente 2: WO07/132, 841 documento de patente 3: WO02/040457 documento de patente 4 : WO08/108445 documento de patente 5: WO02/083863 documento de patente 6: WO03/097636 documento de patente 7: WO04/000829 documento de patente 8: WO04/000830 documento de patente 9: WO02/008178 documento de patente 10: WO04/067008 documento de patente 11: JP-A-2006-056881 Documentos de no patente documento de no patente 1: Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, vol. 15, p. 257-266 documento de no patente 2: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, vol. 286, p. 913-924 documento de no patente 3: Pharmacology Biochemistr y Behavior, 2002, vol. 71, p. 533-554 documento de no patente 4: Neuroscience, 1999, vol. 92, p. 1523-1537 documento de no patente 5: Eur. J. Pharmacol., 2004, vol. 483, p. 37-43 documento de no patente 6: Lancet, 2007, vol. 369, p. 1027-38 documento de no patente 7: European Urology, 2007, vol. 51, p. 884-886 documento de no patente 8: American Journal of Physiology Renal Physiology, 2004, vol. 287, p. F434-441

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Hay una demanda de desarrollo de un compuesto que tenga una acción de activación del receptor de serotonina 5-HT2C, que sea útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, obesidad y/o prolapso de órganos y similares, y tenga propiedades superiores en términos de selectividad del receptor, eficacia, duración de la acción, especificidad, toxicidad inferior, y similares.

La presente invención se dirige a proporcionar un derivado de pirazinooxazepina que tiene una acción de activación del receptor de serotonina 5-HT2C y similares,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I0)

** (Ver fórmula) **

en donde R1

es

(1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(2) un grupo piperidilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(3) un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi C1-6,

(4) un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(5) un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de

(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente (s) seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, y

(b) un grupo cicloalquilo C3-6,

(7) un grupo alquilsulfanilo C1-6,

(8) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) cicloalquilo C3-6,

(9) un grupo cicloalquilo C3-6, o

(10) un grupo cicloalquenilo C3-6; R2â?² es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi C1-6; y R3â?² es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, o una de sus sales.

2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde R1 es

(1) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(2) un grupo piperidilo sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(3) un grupo pirrolidinilo sustituido con grupo (s) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) alcoxi C1-6,

(4) un grupo pirrolilo sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(5) un grupo imidazolilo sustituido con grupo (s) alquilo C1-6,

(6) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de

(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente (s) seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, y

(b) un grupo cicloalquilo C3-6,

(7) un grupo alquilsulfanilo C1-6,

(8) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) cicloalquilo C3-6,

(9) un grupo cicloalquilo C3-6, o

(10) un grupo cicloalquenilo C3-6.

3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con grupo (s) alquilo C1-6, un grupo di (C1-6 alquil) amino, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo cicloalquenilo C3-6; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.

4. El compuesto o sal según la reivindicación 3, en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con 10 grupo (s) alquilo C1-6, un grupo di (C1-6 alquil) amino, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6.

5. El compuesto o sal según la reivindicación 3, en donde R1 es un grupo morfolino opcionalmente sustituido con sustituyente (s) seleccionados de un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo N-metil-N- (1-metiletil) amino, un grupo isopropoxi y un grupo ciclopropilo; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

6. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3- (1-metiletoxi) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

7. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3- (3-metilmorfolin-4-il) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

8. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 6-metil-3- (morfolin-4-il) -6, 7, 8, 920 tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

9. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 6-metil-3- (3-metilmorfolin-4-il) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

10. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es N-metil-N- (1-metiletil) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepin-3-amina o una de sus sales.

11. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3- (3-etilmorfolin-4-il) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

12. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3-ciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino[2, 3f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

13. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3- (2-metilpiperidin-1-il) -6, 7, 8, 930 tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

14. El compuesto o sal según la reivindicación la reivindicación 1, que es 3- (2-metilpirrolidin-1-il) -6, 7, 8, 9tetrahidropirazino[2, 3-f][1, 4]oxazepina o una de sus sales.

15. Un medicamento que comprende el compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. El medicamento según la reivindicación 15, que es un activador del receptor de serotonina 5-HT2C.

17. El medicamento según la reivindicación 15, para usar en la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior, obesidad, y/o prolapso de órganos.

18. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en la profilaxis o el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior, obesidad, y/o prolapso de órganos.