Derivados de fosfolípidos y proceso para su producción.

Un derivado de fosfolípido representado por la siguiente fórmula (1):

**Fórmula**

en donde [PG]k representa un residuo de poliglicerina que tiene un grado de polimerización de k, en donde k es de 2 a 50, R1CO y R2CO representan independientemente un grupo acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, el símbolo "a" representa independientemente un número entero de 0 a 5, el símbolo "b" representa independientemente 0 o 1, M representa un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino, un amonio, o un amonio orgánico, y k1, k2 y k3 representan números que satisfacen las siguientes condiciones: 1 ≤ k1 ≤ (k+2)/2, 0 ≤ k2, k1 + k2 + k3 ≥ k + 2, y k1, k2 y k3 satisfacen 8 ≤ k1 + k2 + k3 ≤ 52.

Derivados de fosfolfpidos y proceso para su producción Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de fosfolipido que contiene poliglicerina, y un método para producir el mismo. La presente invención también se refiere a un tensioactivo, solubilizante, agente dispersante para cosméticos y estructura de membrana lipídica que contiene el derivado de fosfolipido.

Antecedentes técnicos

Se sabe que los soportes de fármacos de micropartícula que incluyen fármaco liposomal como ejemplos típicos y polipéptidos tal como fármacos proteicos tienen mala retención en sangre y que son capturados fácilmente por el sistema reticuloendotelial (de aquí en adelante abreviado como SRE) tal como el hígado y el bazo cuando se administran por vía intravenosa. La presencia del SRE es un obstáculo serio cuando un soporte de fármaco de micropartícula se utiliza como una preparación de tipo dirigida, que administra un medicamento a órganos diferentes del SRE, y como una preparación de liberación sostenida, lo que permite que el medicamento se retenga en la sangre durante un periodo largo de tiempo para controlar la liberación del medicamento.

Hasta ahora se han realizado investigaciones para impartir una propiedad de microcirculación a las preparaciones anteriormente mencionadas. Se han hecho algunas propuestas, incluyendo, por ejemplo, un método de mantener una alta concentración en sangre reduciendo el tamaño los liposomas en vista de la facilidad relativa de un control de las propiedades fisicoquímicas de las bicapas lipídicas de los liposomas (Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 761, p. 142, 1983), un método de utilizar lecitina que tiene una alta temperatura de transferencia de fase (Biochemical Pharmacology, Vol. 32, p. 3381, 1983), un método de utilizar esfingomielina en lugar de lecitina (Biochemical Pharmacology, Vol. 32, p. 3381, 1983), un método de añadir colesterol como un componente de membrana de liposomas (Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 761, p. 142, 1983), y similares. Sin embargo, al aplicar el método anteriormente mencionado, no se ha conocido hasta ahora trabajo que proporcione con éxito un soporte de fármaco de micropartícula que tenga retención favorable en sangre y que sea difícil de captar por el SRE.

Como otro planteamiento para la solución, se han hecho investigaciones para proporcionar una propiedad de microcirculación y escapabilidad del SRE mediante modificación de las superficies de membrana de los liposomas con un glucolípido, glucoproteína, aminoácido-lípido, polietilenglicol-lípido o similares. Las sustancias para la modificación descritas hasta ahora incluyen, por ejemplo, glucofon (The Pharmaceutical Society of Japan, the 16th Annual Meeting, Summaries of Symposia, p.336, 1986), gangliósido GM1 (FEBS Letters, Vol. 223, p.42, 1987), fosfatidilinositol (FEBS Letters, Vol. 223, p.42, 1987), glucofon y gangliósido GM3 (Publicación sin examinar de la patente japonesa (Kokai) No. 63-221837), derivado de polietilenglicol (FEBS Letters, Vol. 268, p.235, 199), derivado de ácido glucurónico (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 38, p. 1663, 199), derivado de ácido glutámico (Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 118, p.257, 1992), derivado de fosfolipido de poliglicerina (Publicación sin examinar de la patente japonesa No. 6-22812), y similares.

Como modificación de un polipéptido, se ha descrito la introducción de dos moléculas de polímeros solubles en agua en un polipéptido usando triacina para un fin de disminuir el número de sitios de unión del polipéptido y aumentar de esta manera una cantidad residual de grupos activos tales como residuos de lisina en el polipéptido. También para una preparación de liposomas, se describe la introducción de dos moléculas de polímeros solubles en agua en triacina para aumentar el peso molecular del polímero soluble en agua, y la modificación de las superficies del liposoma usando el polímero resultante. Sin embargo, cuando un polímero soluble en agua se introduce usando triacina, solo se pueden introducir dos polímeros solubles en agua en el anillo de triacina. Por tanto, es necesario añadir una gran cantidad de un compuesto, que contenga dos polímeros solubles en agua introducidos en triacina, para aumentar el número de cadenas de polímeros solubles en agua en las superficies de liposomas. Además, se ha descrito un compuesto que consiste en dos o tres cadenas de polialquilenglicol unidas con un grupo funcional como un modificador de polímero. Sin embargo, el número de cadenas de polímero, para el que se puede aplicar esta modificación, se limita a 2 o 3, y el compuesto anteriormente mencionado no puede tener más de un grupo funcional, porque los extremos de las cadenas de polialquilenglicol, excepto para un extremo, están bloqueadas con grupo metilo o grupo etilo. Se espera que el efecto de este compuesto para impartir la propiedad de microcirculación a las superficies de liposomas sea inferior al de un compuesto que tiene un grupo hidrofílico. Además, aunque también se han usado derivados de fosfolfpidos que contienen un grupo óxido de polialquileno como tensioactivos, hasta ahora no se ha conocido compuesto que sea seguro para organismos vivos y que se puede usar establemente en una condición de alta concentración de sal.

Divulgación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de fosfolipido que sea seguro para organismos vivos y que se pueda usar adecuadamente en los campos de solubilización y dispersión de sustancias fisiológicamente activas, sistemas de administración de fármacos tal como liposomas, y cosméticos. Los inventores de la presente

invención han conducido varias investigaciones para alcanzar el objeto anteriormente mencionado. Como resultado, han encontrado que derivados de fosfolípidos novedosos que contienen una poliglicerina representados por la siguiente fórmula tienen las propiedades deseadas. La presente ¡nvenaón se alcanzó en base a estos descubrimientos.

La presente invención, por tanto, proporciona un derivado de fosfolípido, que está representado por la siguiente fórmula (1):

PGr

O

O

H2COCR1

I 9

CH-OCR2

,\C/b(CH2)aCNHCH2CH2PCH2

'o\ O M

\C/b(CH2)aCM

k2

rOH

k3

kl

en donde [PG]k representa un residuo de poliglicerina que tiene un grado de polimerización de k, en donde k es de 2 a 5, R1CO y R2CO representan independientemente un grupo acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, el símbolo a representa independientemente un número entero de a 5, el símbolo b representa independientemente o 1, M representa un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino, un amonio, o un amonio orgánico, y k1, k2 y k3 representan números que satisfacen las siguientes condiciones: 1 < k1 (k+2)/2, ^ k2, y k1 + k2 + k3 = k + 2, y k1, k2 y k3 satisfacen 8 < k1 + k2 + k3 < 52.

Según formas de realización preferidas, la presente invención proporciona el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde k1 satisface 1 < k1 < 2; el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde k2 satisface á k2 á 1; el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde R1CO y R2CO representan independientemente un grupo acilo que tiene de 12 a 2 átomos de carbono; el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde k2 es ; el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde a y b representan ; y el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1), en donde k2 satisface < k2.

Desde otros aspectos, la presente invención proporciona un tensioactivo que comprende el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1); un solubilizante que comprende el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1); un agente dispersante, preferiblemente un agente dispersante para cosméticos, que comprende el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente menaonada fórmula (1); y una estructura de membrana lipídica, preferiblemente un liposoma, que contiene el derivado de fosfolípido anteriormente mencionado representado por la anteriormente mencionada fórmula (1).

Desde un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para producir el... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de fosfolípido representado por la siguiente fórmula (1):

2.

3.

4.

7.

8.

9.

1. 11. 12.

13.

O O |

,OVc;b(CH2)aCNHCH2CH2OPOCH2

~ OM

O

k2

kl

en donde [PG]k representa un residuo de poliglicerina que tiene un grado de polimerización de k, en donde k es de 2 a 5, R1CO y R2CO representan independientemente un grupo acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, el símbolo a representa independientemente un número entero deO a 5, el símbolo b representa independientemente o 1, M representa un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino, un amonio, o un amonio orgánico, y k1, k2 y k3 representan números que satisfacen las siguientes condiciones: 1 < k1 < (k+2)/2, < k2, k1 + k2 + k3 = k+ 2, y k1, k2 y k3 satisfacen 8 < k1 + k2 + k3 < 52.

El derivado de fosfolípido según la reivindicación 1, en donde k1 satisface 1 < k1 <2.

El derivado de fosfolípido según la reivindicación 1 o 2, en donde k2 satisface < k2 < 1.

El derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1CO y R2CO representan independientemente un grupo acilo que tiene de 12 a 2 átomos de carbono.

El derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde k2 es.

El derivado de fosfolípido según la reivindicación 5, en donde a y b representan.

El derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde k2 satisface < k2.

Una estructura de membrana lipídica que comprende el derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

La estructura de membrana lipídica según la reivindicación 8, que es un liposoma.

Un tensioactivo que comprende el derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

Un solubilizante que comprende el derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

Un agente dispersante que comprende el derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

Un método para producir el derivado de fosfolípido según la reivindicación 1, que compréndela etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):

O

r1-coch2 I

r2-coch

| o o o

CH2OPOCH2CH2NHC(CH2)aCOX

OM

en donde R1, R* a, y M tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y X representa un átomo de hidrógeno o N-hidroxisuccinimida, con una poliglicerina representada por la siguiente fórmula (3):

PG

en donde [PG]k representa un residuo de poliglicerina que tienen un grado de polimerización de k, en donde k tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, y k4 es un número que satisface la siguiente condición: k4 = k + 2.

14. Un método para producir el derivado de fosfolípido según la reivindicación 1, que compréndelas siguientes etapas:

(A) la etapa de hacer reaccionar una poliglicerina con un ácido dibásico o un ácido carboxllico halogenado para obtener una poliglicerina carboxilada; y

(B) la etapa de hacer reaccionar la poliglicerina carboxilada obtenida en la etapa (A) con un fosfolípido.

15. Un método para producir el derivado de fosfolípido según la reivindicación 1, que compréndelas siguientes etapas:

(A) la etapa de hacer reaccionar una poliglicerina con un éster de ácido carboxílico halogenado e hidrolizar el compuesto éster resultante para obtener una poliglicerina carboxilada; y

(B) la etapa de hacer reaccionar la poliglicerina carboxilada obtenida en la etapa (A) con un fosfolípido.

16. Un método para producir el derivado de fosfolípido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de hacer reaccionar un derivado de poliglicerina representado por la siguiente fórmula (4):

en donde [PG]k representa un residuo de poliglicerina que tiene un grado de polimerización de k, en donde k representa un número de 2 a 5, Y representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente, y k5 y k6 son números que satisfacen las siguientes condiciones: 1 < k5 < (k+2)/2, y k5 + k6 = k + 2, con un fosfolípido representado por la siguiente fórmula (5):

O

1 11

r1-co-ch2

O I

, II I

r2-co-ch

o

II

CH2OPO(CH2)2NH3

O-

en donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en un solvente orgánico en presencia de un catalizador básico.

17. Una composición farmacéutica que contiene la estructura de membrana lipfdica según la reivindicación 8 que

retiene un medicamento.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde el medicamento es un agente antitumoral.