Derivados de bencimidazol útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor vaniloide TRPV1.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona entre CN,

halógeno, o C(≥O)CH3;

R2 se selecciona entre metilo o H;

R3 se selecciona entre H, o halógeno;

R4 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, entre metilo o etilo o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros;

R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, halógeno, metilo o etilo; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo;

en el que el compuesto de fórmula I no es

N-[4-(1-ciano-1-metiletil)bencil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)-acetamida;

2-((7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorobencil]acetamida;

(+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-cianociclohexil)fenil]etil}acetamida;

(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+,-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida;

(+)-2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida;

(+)-N-{1-[4-(1-cianociclohexil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+)-2-(7-cloro-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+)-N-{1-[4-(1-cianociclobutil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(R)(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(R)(+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida;

(+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(+)-2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(R)(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-etilpropil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida.

Derivados de bencimidazol útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor vaniloide TRPV1

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a la utilización de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios utilizados en la preparación de los mismos.

La sensación de dolor en mamíferos se debe a la activación de los terminales periféricos de una población especializada de neuronas sensoriales conocidas como nocirreceptores. La capsaicina, el ingrediente activo en las guindillas, produce la activación sostenida de los nocirreceptores y también produce una sensación de dolor dependiente de la dosis en seres humanos. La clonación del receptor vaniloide 1 (VR1 o TRPV1) demostró que VR1 es la diana molecular para capsaicina y sus análogos. (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., y otros Nature (1997) v. 389 p 816-824). Estudios funcionales que utilizan VR1 indican que éste es también activado por calor nocivo, acidificación tisular y otros mediadores inflamatorios (Tominaga, M., Caterina, M. J. y otros Neuron (1998) v. 21, p. 531-543). La expresión de VR1 también está regulada después de daño a los nervios periféricos del tipo que causa dolor neuropático. Estas propiedades de VR1 lo convierten en una diana muy relevante para el dolor y para enfermedades que implican inflamación. Aunque los agonistas del receptor VR1 pueden actuar como analgésicos a través de la destrucción del nocirreceptor, la utilización de agonistas, tales como capsaicina y sus análogos, está limitada debido a su carácter picante, neurotoxicidad e inducción de hipotermia. En su lugar, los agentes que bloquean la actividad de VR1 deben demostrar ser más útiles. Los antagonistas conservarían las propiedades analgésicas, pero evitarían los efectos secundarios de carácter picante y neurotoxicidad.

Se cree que los compuestos con actividad inhibidora de VR1 son de utilización potencial para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tales como dolor, especialmente el de origen inflamatorio o traumático tales como artritis, isquemia, cáncer, fibromialgia, dolor de la zona lumbar y dolor postoperatorio (Walker y otros J Pharmacol Exp Ther. (23) enero; 34(l): 56-62). Además de estos, dolores viscerales tales como dolor pélvico crónico, cistitis, síndrome del colon irritable (SCI), pancreatitis y similares, así como dolor neuropático tal como ciática, neuropatía diabética, neuropatía por VIH, esclerosis múltiple, y similares (Walker y otros ibid, Rashid y otros J Pharmacol Exp Ther. marzo (23); 34(3): 94-8), son estados de dolor potenciales que podrían ser tratados con inhibición de VR1. También se cree que estos compuestos son potenclalmente útiles para trastornos Inflamatorios como asma, tos, y enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) (Hwang y Oh, Curr Opln Pharmacol junio (22); 2(3): 235-42). Los compuestos con actividad bloqueante de VR1 también son útiles para picor y enfermedades cutáneas como psoriasis y para enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), emesis, cáncer, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva (Yiangou y otros BJU Int junio (21); 87(9): 774-9, Szallasl Am J Clin Pathol (22) 118: 11-21). Los inhibidores de VR1 también tienen utilización potencial para el tratamiento y/o la profilaxis de los efectos de exposición a activadores de VR1 como capsaicina o gas lacrimógeno, ácidos o calor (Szallasi ibid).

Una utilización potencial adicional se refiere al tratamiento de tolerancia a activadores de VR1.

Los Inhibidores de VR1 también pueden ser útiles en el tratamiento de cistitis intersticial y dolor relacionado con cistitis Intersticial.

El documento W24/1865 da a conocer compuestos que muestran actividad inhibidora en el receptor vaniloide

1 (VR1).

DEFINICIONES:

Si se utilizan en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "(+,-)" significará la mezcla racémica de dicho compuesto.

El término "alquilo" utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono.

El término "alqulleno" utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalentes que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirven para unir dos

estructuras entre sí.

El término "alquenllo" utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene, como mínimo, un doble enlace carbono-carbono y que comprende, como mínimo,

2 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.

El término "alquinilo" utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene, como mínimo, un triple enlace carbono-carbono y que comprende, como mínimo,

2 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.

El término "amina" o "amino" se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un radical hidrocarbilo.

El término "aromático" se refiere a radicales hidrocarbilo que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden de 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono.

El término "arllo" utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que el radical está ubicado en un carbono del anillo aromático.

El término "cicloalquilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que comprende, como mínimo, de 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo saturado o insaturado en el que, como mínimo, un carbono del anillo (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son sustituidos independientemente por, como mínimo, un heteroátomo seleccionado entre O y N. Dichos cicloalquilos incluyen, aunque sin limitación, grupos tales como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" o "fracción heterocíclica" se refiere a radicales monovalentes y divalentes que contienen un anillo que tienen uno o más heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo y que comprenden, como mínimo, 3 y hasta aproximadamente 2 átomos en los anillos, preferentemente, anillos de 5 y 6 miembros. Las fracciones heterocíclicas pueden ser saturadas o ¡nsaturadas, conteniendo uno o más dobles enlaces, y las fracciones heterocíclicas pueden contener más de un anillo.

El término "heteroarilo" se refiere a radicales monovalentes y divalentes heterocíclicos que tienen carácter aromático.

Las fracciones heterocíclicas incluyen por ejemplo fracciones monocíclicas tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetldlna, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, dioxolano, sulfolan 2,3-dihidrofurano, 2,5- dlhldrofuran tetrahidrofurano, tiofano, tiofeno, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tlomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dloxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina, y óxido de hexametileno. Además, las fracciones heterocíclicas incluyen anillos de heteroarilo tales como: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4 oxadiazolilo. Adicionalmente, las fracciones heterocíclicas abarcan fracciones policíclicas tales como: indol, indolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina,

tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,2- benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 se selecciona entre CN, halógeno, o C(=)CH3;

R2 se selecciona entre metilo o H;

R3 se selecciona entre H, o halógeno;

R4 y R5 se seleccionan, cada uno Independientemente, entre metilo o etilo o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un clcloalqullo de 3-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros;

R6 y R7 8 se seleccionan, cada uno Independientemente, entre H, halógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el compuesto de fórmula I no es

N-[4-(1 -ciano-1 -metilet¡l)bencil]-2-(6,7-d¡fluoro-1 H-bencim¡dazol-1-il)-acetamida; 2-((7-cloro-1H-benc¡m¡dazol-1-¡l)-N-[4-(1-clano-1-met¡let¡l)-3-fluorobenc¡l]acetam¡da;

(+)-2-(7-ciano-1 H-bencimidazol-1 -il)-N-{1 -[4-( 1-c¡anociclohex¡l)fen¡l]etil}acetamida;

(+)-N-{1 -[4-( 1-ciano-1 -met¡letil)-2-metilfen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -iljacetamida; (+,-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-N-{1 -[4-( 1-ciano-1 -metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida;

(+)-2-(7-acetil-1 H-bencimidazol-1 -il)-N-{1 -[4-( 1-ciano-1 -metilet¡l)fenil]etil}acetamida; (+)-N-{1-[4-(1-c¡anoc¡clohex¡l)fen¡l]et¡l}-2-(6,7-d¡fluoro-1H-benc¡m¡dazol-1-il)acetam¡da;

(+)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-N-{1-[4-(1 -ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetam¡da; (+)-N-[1-[4-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)-3-fluorofen¡l]et¡l}-2-(6,7-d¡fluoro-1H-bencim¡dazol-1-¡l)acetam¡da; (+)-N-[1-[4-(1-c¡anoc¡clobut¡l)fen¡l]et¡l}-2-(6,7-d¡fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetam¡da; (R)(+)-N-{1-[4-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)fen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-¡l)acetam¡da;

(R)(+)-2-(7-ciano-1 H-bencimidazol-1-il)-N-[1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetam¡da; (+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofen¡l]et¡l}acetam¡da; (+)-2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-[1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofen¡l]et¡l}acetam¡da; (R)(+)-N-[1-[4-(1-ciano-1-etilpropil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-¡l)acetam¡da.

2. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona independientemente entre cloro o flúor.

3. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R3 se selecciona entre cloro o flúor.

4. Compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre metilo o etilo.

5. Compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forma un cicloalquilo de 3, 4 ó 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros.

6. Compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, entre flúor o cloro.

7. Compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R° y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de H.

8. Compuesto seleccionado entre:

(S)(-)-2-(7-Ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida; (S)(-)-N-{1-[4-(1-Ciano-1-met¡letil)fenil]etil}-2-(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1-iljacetamida; (S)(-)-N-{1-[4-(1-Ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2-(7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (S)(-)-N-{1-[4-(1-Ciano-1-etilpropil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 H-bencimidazol-1-Iljacetamida; (-)-N-[1-[4-(1-Cianociclobutil)fenil]etil}-2-(6,7-d¡fluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetam¡da;

(_)_N-{1-[4-(1 -Cianociclohexil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencimidazol-1-il)acetamida;

(_)-2-((7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-A/-{1-[4-(1 -cianociclohexil)fenil]etil}acetamida;

(_)-2-((7-Ciano-1/-/-bencimidazol-1-il)-A/-{1-[4-(1-cianociclobutil)fenil]etil}acetamida;

(_)_2-((7-Acetil-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1 -[4-(1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil}acetamida;

(S)(-)-2-(7-Aceti 1-1/-/-bencimidazol-1-il)-/\/-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(_)_/V-{1-[4-(1 -ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencimidazol-1-il)acetamida;

(-)-2-((7-cloro-1/-/-bencimidazol-1-il)-A/-[1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(-)_2-((7-Ciano-1/-/-bencimidazol-1-il)-A/-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorobencil]acetamida;

(-) 2-((7-cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1-[4-(1 -ciano-1 -metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (-)_2-((7-Cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1-il)-A/-{1 -[4-(1 -ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida; (-)-2-((7-Cloro-6-fluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)-A/-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;

(-) A/-{1-[4-(4-cianotetrah¡dro-2/-/-t¡op¡ran-4-il)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)acetam¡da;

(-)-A/-{1-[4-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)-2-metilfen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)acetamida;

(.)-/\/-{1-[4-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)-2-metilfen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)acetamida;

(-)-A/-[1-[4-(1 -ciano-1-metiletil)-2-metilfenil]et¡l>-2-(7-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)acetamida;

(_)_/\/-{1 -[3-Cloro-4-( 1-ciano-1 -metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)acetamida; (-)-/V-{1-[3-Cloro-4-(1-c¡ano-1-metiletil)fenil]et¡l}-2-(7-ciano-1/-/-bencimidazol-1-il)acetamida;

(-)-2-((7,6-D¡fluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)-/V-[1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;

(_)_2-((7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1-il)-/V-{1-[4-(1 -ciano-1-metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;

(S)(-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{[4-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto seleccionado entre:

(+,-)-2-(7-Ciano-1/-/-bencimidazol-1-¡l)-A/-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida;

(+_)_A/--[1 -[4-(1-Ciano-1-metiletil)fenil]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1 H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(-t-_)_A/-{1 -[4-(1-Ciano-1-metiletil)fen¡l]etil>-2-(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+_)_A/-{1 -[4-(1-Ciano-1-metiletil)fen¡l]et¡l>-2-(7-cloro-1 H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+.)-/V-{1-[4-(1-Ciano-1-et¡lprop¡l)fen¡l]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+ _)_/V-{1 -[4-( 1-Cianociclobutil)fen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1 H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+ -)-/V-{1-[4-(1-C¡anoc¡clohex¡)fen¡l]et¡l}-2-(6,7-difluoro-1 H-bencimidazol-1-il)acetamida;

(+,-)-2-(7-Ciano-1/-/-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-c¡anociclohexil)fenil]etil}acetamida;

(+,-)-2-(7-Ciano-1/-/-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-cianociclopropil)fenil]etil}acetamida;

(+,-)-2-(7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-N-{1-[4-(1-cianociclobutil)fenil]etil}acetamida; (+,-)-2-(7-Acetil-1H-bencimidazol-1-¡l)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida; (+,-)-2-(7-Acetil-1H-bencimidazol-1-¡l)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida (+,-)-2-(7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-A/-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (+,-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)-/V-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida;

(+,-) 2-(7-cloro-6-fluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)-/V-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida;

(+,-) 2-(7-Cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1-[4-(1 -ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]etil}acetamida;

(+,-) 2-(7-Cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1-[4-(1 -ciano-1 -met¡letil)-3-metilfenil]etil}acetamida;

(+,-) /V-[1-[4-(4-c¡anotetrah¡dro-2/-/-t¡opiran-4-il)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7-d¡fluoro-1W-bencimidazol-1-il)acetamida;

/V-[4-(1-ciano-1-met¡let¡l)-2-met¡lbencil]-2-(6,7-difluoro-1/-/-bencimidazol-1-¡l)acetamida

2-((7-ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-[4-( 1 -ciano-1-metiletil)-2 metilbenc¡l]acetam¡da;

(+,-)-A/-[1-[4-(1-c¡ano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1/-/-benc¡m¡dazol-1-¡l)acetamida;

(+,-)-/V-[1-[4-(1-c¡ano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(7-fluoro-1/-/-benc¡m¡dazol-1-¡l)acetam¡da

(+,-)-A/-{1 -[3-Cloro-4-(1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)acetamida;

(+,-)-A/-[1-[3-Cloro-4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2-(7-ciano-1/-/-benc¡m¡dazol-1-¡l)acetamida;

(+,-)-2-(7,6-Difluoro-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-[1-[4-( 1-ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]et¡l}acetamida;

(+,-)-2-(7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1-[4-(1 -ciano-1 -metiletil)-3-metilfenil]et¡l}acetamida; 2-((6-cloro-7-fluoro-1/-/-bencimidazol-1-il)-/\/-{[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-met¡lbenc¡l]acetam¡da;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Compuesto (S)(-)-2-(7-cloro-6-fluoro-1 /-/-bencimidazol-1-il)-A/-{1 -[4-( 1 -ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto (S)(-)-/V-{1-[4-(1 -Ciano-1 -metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1 /-/-bencim¡dazol-1-il)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto (S)(-)-2-(7-Ciano-1 /-/-bencimidazol-1 -il)-/V-{1 -[4-(1 -ciano-1 -metiletil)fenil]etil}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilización en terapia.

14. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilización en el tratamiento de trastornos

de dolor nociceptivo o trastornos de dolor noclceptivo crónico en un mamífero.

15. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilización en el tratamiento de osteoartritis, tendinitis, tendinitis crónica, dolor pélvico, neuropatía 5 periférica (principalmente NPH), enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), síndrome del colon irritable (SCI) o vejiga hiperactiva.