Derivados de aminoalcoholes para el tratamiento de neuropatías periféricas desmielinizantes.

Un compuesto de la estructura:**Fórmula**

en la que * señala un centro quiral de configuración (R) o (S) y la fórmula incluye mezclas racémicas y otras de moléculas de configuración (R) y (S),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la estructura:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para el uso en el tratamiento de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), la neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción (MMN) y la neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN).

Derivados de aminoalcoholes para el tratamiento de neuropatías periféricas desmielinizantes Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos inmunosupresores y a su uso en terapia.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias que no estén abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Antecedentes de la Invención Las neuropatías inflamatorias o mediadas inmunitariamente son un grupo diverso de enfermedades que incluyen neuropatías periféricas tales como el síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés) , la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés) , la neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción (MMN, por sus siglas en inglés) y la neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN, por sus siglas en inglés) . La patogénesis de las neuropatías inflamatorias todavía está bajo investigación.

Se analiza a continuación un número de neuropatías periféricas desmielinizantes.

Por lo tanto, las neuropatías periféricas incluyen el síndrome de Guillain-Barré, que es una polineuropatía autoinmunitaria aguda que afecta al sistema nervioso periférico, habitualmente activada por un proceso infeccioso agudo. Hay varios tipos de GBS, siendo la forma más común la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP, por sus siglas en inglés) . Frecuentemente, la GBS es grave y habitualmente se exhibe como una parálisis ascendente apreciada por debilidad en las piernas que se extiende a los miembros superiores y la cara junto con pérdida completa de reflejos tendinosos profundos. La respuesta de células T supresoras se reduce sugiriendo una reacción inmunológica mediada celularmente dirigida a los nervios periféricos.

La neuropatía motora multifocal es un trastorno muscular progresivo caracterizado por debilidad muscular en las manos, con diferencias de un lado del cuerpo al otro en los músculos específicos implicados. Los síntomas también incluyen atrofia muscular, calambres, y contracciones o fasciculaciones involuntarias de los músculos de las piernas. Se sabe que la neuropatía motora multifocal es un trastorno mediado inmunitariamente.

La neuropatía desmielinizante paraproteinémica es una causa principal de neuropatía desmielinizante de inicio tardío, muy similar a la CIDP aunque más crónica. Afecta principalmente a personas a partir de 60 años. Los pacientes tienen muchos síntomas contra los que luchar y tiende a ser una dolencia a largo plazo.

La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) se caracteriza por una debilidad progresiva y una función sensorial deteriorada en las piernas y los brazos. Estos síntomas están provocados por daño a la envuelta de mielina de los nervios periféricos. A menudo se presenta con síntomas que incluyen hormigueo o entumecimiento (que empiezan en los dedos de los pies y las manos) , debilidad de los brazos y las piernas, pérdida de reflejos tendinosos profundos, fatiga y sensaciones anormales. La prevalencia de la CIDP es aproximadamente de 2 a 4 por 100.000. La patogénesis es incierta pero puede implicar mecanismos mediados tanto por células T como B.

La evolución de la neuropatía varía ampliamente entre individuos. Algunos pueden tener un acceso de CIDP seguido por una recuperación espontánea, mientras que otros pueden tener muchos accesos con recuperación parcial entre recaídas. La CIDP conduce a incapacidad grave en un número considerable de pacientes. Los tratamientos actuales están destinados a modular la respuesta inmunitaria para conseguir una remisión y mantener el estado funcional.

WO 03/029184 (las publicaciones US y EP equivalentes son EP 1431275 y US 2004/0242654) y WO 03/029205 (las publicaciones US y EP equivalentes son EP 1431284 y US 2004/0254222) describen compuestos útiles como inmunosupresores.

WO 2004/026817 (las publicaciones US y EP equivalentes son EP 1548003 y US 2006/0135622) también describe compuestos útiles como inmunosupresores.

Compendio de la Invención En un aspecto de la invención se proporcionan compuestos como los mencionados posteriormente para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica: CIDP, MMN y PDN.

WO 2007/028821 divulga 2-amino-2[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-propano-1, 3-diol y 2-amino-4-[4- (3benciloxifeniltio) -2-clorofenil]-2-etilbutan-1-ol y las sales de los mismos, para el uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como entre otras el síndrome de Guillain-Barré.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto como el mencionado posteriormente para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica: CIDP, MMN y PDN.

También se proporcionan formulaciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica: CIDP, MMN y PDN y que comprenden un compuesto de la divulgación y, opcionalmente, un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la divulgación y un agente terapéutico; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neuropatía periférica: CIDP, MMN y PDN.

En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un agente terapéutico, siendo útil el agente terapéutico para el tratamiento de una neuropatía periférica: CIDP, MMN y PDN.

Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, sales y tautómeros, por ejemplo, y la divulgación incluye todas las formas variantes de los compuestos.

Se describen envases que incluyen una descripción o instrucciones que indican que el envase contiene una especie o formulación farmacéutica de la invención y un producto que es o comprende, o pretende ser o comprender, tal formulación o especie.

Las particularidades, los números enteros, las características, los compuestos, los restos químicos o los grupos descritos junto con un aspecto, una realización o un ejemplo particular de la invención podrían ser aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria a menos que sea incompatible con los mismos.

Descripción de Diversas Realizaciones Definiciones En esta memoria descriptiva, a menos que se defina otra cosa:

Farmacéuticamente aceptable El término "farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria, incluye una referencia a los compuestos, los materiales, las composiciones y/o las formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico razonable, sean adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, correspondiente a una relación beneficio/riesgo razonable. Este término incluye aceptabilidad con propósitos tanto humanos como veterinarios.

Independientemente Cuando se describe que dos o más restos se seleccionan "cada uno independientemente" de una lista de átomos o grupos, esto significa que los restos pueden ser iguales o diferentes. Por lo tanto, la identidad de cada resto es independiente de las identidades del uno o más restos distintos.

Estereoquímica Cuando una fórmula química incluya un centro quiral para el que no esté indicada la quiralidad, entonces la estereoquímica en ese centro quiral no se señala. Según esto, la fórmula incluye todas las quiralidades, a saber (S) , (R) y mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas.

Compuestos Un compuesto útil para los propósitos de la invención es el 2-amino-4-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]-2-etilbutan1-ol:

** (Ver fórmula) **

en el que * señala un centro quiral de configuración (R) o (S) y la fórmula incluye mezclas racémicas y otras de moléculas de configuración (R) y (S) . Otro compuesto útil para los propósitos de la invención es el 2-amino-2-[4- (3benciloxifeniltio) -2-clorofenil]-2-etil-1, 3-propanodiol:

** (Ver fórmula) **

Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto originario que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la estructura:

** (Ver fórmula) **

en la que * señala un centro quiral de configuración (R) o (S) y la fórmula incluye mezclas racémicas y otras de moléculas de configuración (R) y (S) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la estructura:

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) , la neuropatía 10 motora multifocal con bloqueo de la conducción (MMN) y la neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN) .

2. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, que es un compuesto de la estructura:

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional para el uso en el tratamiento de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) , la neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción (MMN) y la neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN) .

4. Una formulación para el uso según la reivindicación 3, en el que el al menos un agente terapéutico adicional se 20 selecciona de un inmunosupresor seleccionado de ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, 11

rapamicina.

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato de mofetilo y 15-desoxiespergualina, un esteroide seleccionado de prednisona e hidrocortisona, una inmunoglobulina o interferón tipo 1.

5. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, que es un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la coadministración simultánea, separada o secuencial con al menos un agente adicional como el definido en la reivindicación 4.