Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1.

Compuestos de fórmula (I),**Fórmula**

en la que

A representa**Fórmula**

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);

R1 representa hidrógeno, o alquilo C1-3;

R2 representa alquilo C1-4; o

R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina,o morfolina;

R3 representa alquilo C1-4, o cloro;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-3, o halógeno;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-3, o halógeno;

R6 representa -CH2-(CH2)k-NR61R62, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)k-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, -CO-NHR61, 1-(3-carboxi-acetidinil)-2-acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-acetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R6220 , hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C2-5, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxilo C1-4, 2,3-dihidroxi-propoxilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxilo, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(ácidopirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, 3-[(ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxilo, 3-[(éster alquílicoC1-5 de ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxilo, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxilo, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m.

Derivados de amino–piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1

Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) y compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención El sistema inmune humano está diseñado para defender el cuerpo contra microorganismos ajenos y sustancias ajenas que causan infección o enfermedad. Complejos mecanismos regulatorios aseguran que la respuesta inmune se dirija contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria no controlada es daño grave en órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, usualmente se suprime todo el sistema inmune y la capacidad del cuerpo de reaccionar a infecciones también se ve severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, cuando se emplean en tratamientos a largo plazo, pueden causar efectos secundarios. Los fármacos anti– inflamatorios no esteroidales (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, pero pueden presentar efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas.

Los compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunes y con efectos secundarios reducidos mejorarían de manera significativa los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria incontrolada.

En el campo del transplante de órganos, la respuesta inmune del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de órganos transplantados pueden sufrir algo de rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se emplean combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para proporcionar una protección máxima en contra del rechazo, minimizando a la vez los efectos secundarios. Los fármacos estándar actuales empleados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con determinadas rutas intracelulares en la activación de los glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citocina o señalización; azatioprina o leflunomide, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualin, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos benéficos de las terapias inmunosupresivas amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune contra infección y enfermedades. Más aún, los fármacos inmunosupresores estándar se emplean frecuentemente en dosis altas y pueden causar o acelerar daño de órganos.

El documento WO 2005/032465 divulga 3, 5 aril, heteroaril o cicloalquil oxadiazoles–1, 2, 4 sustituidos como agonistas del receptor S1P. El documento WO 2004/103279 divulga 3– (2–amino–1–azaciclil) –5–aril–oxadiazoles– 1, 2, 4 como agonistas del receptor S1P, El documento WO 2005/058848 divulga carboxilatos propanoicos (3, 4– disustituidos) como agonistas del receptor S1P (EDG) y el documento WO 2007/085451 divulga isoxazoles inversos que tienen afinidad de unión a receptores S1P.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y que tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración, que se consigue mediante la reducción del número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T/B como resultado del agonismo S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que tales compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedad inflamatoria descontrolada y para la mejora de la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de la células T, para proporcionar una nueva terapia de inmunomodulación con una propensión reducida a las infecciones cuando se la compara con la terapia estándar de inmunosupresión. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con dosis disminuidas de terapias de inmunosupresión tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad inmunomoduladora efectiva, mientras por otra parte reducir el daño final en los órganos asociado con altas dosis de los fármacos inmunosupresores estándar. La observación de una función mejorada de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos en la mejora de la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos del receptor humano S1P1/EDG1 se conocen en la técnica y están publicadas en por ejemplo: Hla, T. y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308–9313; el documento WO 91/15583 publicado el 17 de Octubre de 1991; el documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúan empleando un ensayo GTPyS para determinar valores EC50 y mediante la medición de los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos) .

i) La invención se refiere a compuestos amino–piridina de fórmula (I) ,

R3 R4R5

R6

N

A

R2N R7

R1

Fórmula (I)

en la que A representa en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) ;

R1 representa hidrógeno, o alquilo C1–3; R2 representa alquilo C1–4; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, o morfolina, tal como especialmente un anillo pirrolidina;

R3 representa alquilo C1–4, o cloro; R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R6 representa , –CH2– (CH2) k–NR61R62, –CH2– (CH2) k–NHSO2R63, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R63, –CH2– (CH2) k–NHCOR64, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR64, –CH2– (CH2) n–CONR61R62, –CO–NHR61, 1– (3–carboxi– acetidinil) –2–acetilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3– carboxi–acetidinil) –3–propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3– propionilo, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NR61R62, hidroxilo, alcoxilo C1–4, hidroxi–alcoxilo C2–5, di– (hidroxi–alquil C1–4) –alcoxilo C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2– (CH2) m–NR61R62, 2– [ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (éster alquílico C1–5 del ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]– etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3– carboxílico) –1–il]–etoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, 3–[ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–... [Seguir leyendo]

1.– Compuestos de fórmula (I) ,

R3 R4R5

R6

N

A

R2N R7 R1

Fórmula (I)

en la que A representa

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) ;

R1 representa hidrógeno, o alquilo C1–3;

R2 representa alquilo C1–4; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina,

o morfolina; R3 representa alquilo C1–4, o cloro; R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R6 representa –CH2– (CH2) k–NR61R62, –CH2– (CH2) k–NHSO2R63, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R63, –CH2– (CH2) k–NHCOR64, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR64, –CH2– (CH2) n–CONR61R62, –CO–NHR61, 1– (3–carboxi– acetidinil) –2–acetilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi– acetidinil) –3–propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, –

(CH2) nCH (OH) –CH2–NR61R62, hidroxilo, hidroxi–alcoxilo C2–5, di– (hidroxi–alquil C1–4) –alcoxilo C1–4, 2, 3– dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2– (CH2) m–NR61R62, 2–[ (ácido acetidin–3– carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, – OCH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, 3–[ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxilo, 3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1– il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3– [ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2– carboxílico) –1–il]–propoxilo, –OCH2– (CH2) m–NHSO2R63, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R63, –OCH2– (CH2) m–

NHCOR64, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR64, –NR61R62, –NHCO–R61, o –SO2NHR61;

R61

representa hidrógeno, alquilo C1–3, 2–hidroxietilo, 2–hidroxi–1–hidroximetil–etilo, 2, 3–dihidroxipropilo, carboximetilo, (alquil C1–5–carboxi) metilo, 2–carboxietilo, 2– (alquil C1–5–carboxi) etilo, o 2–aminoetilo; R62 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R63 representa alquilo C1–3, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64 representa hidroxi–C1–2–alquilo, o R65R66N–C1–2–alquilo;

R65

y R66 representan de manera independiente hidrógeno, o metilo; k representa el entero 1, 2, o 3; m representa el entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R7 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o halógeno;

y sales de los mismos.

2.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en los que A representa ** O

ON NO, o NN ,

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) ;

y sales de los mismos.

3.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en los que A representa en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) ;

y sales de los mismos.

4.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los que R1 representa metilo o etilo;

y sales de los mismos.

5.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en los que R2 representa alquilo C1–3;

y sales del mismo.

6.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que R3 representa alquilo C1–4;

y sales del mismo.

7.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los que R5 representa metilo, o etilo; y R7 representa metilo;

y sales de los mismos.

8.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa –CH2– (CH2) k–NHSO2R63, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R63, –CH2– (CH2) k–NHCOR64, – (CH2) nCH (OH) – CH2–NHCOR64, –CH2– (CH2) n–CONR61R62, 1– (3–carboxi–acetidinil) –2–acetilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–acetidinil) –3–propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NR61R62, hidroxilo, hidroxi–alcoxilo C2–5, di– (hidroxi– alquil C1–4) –alcoxilo C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2– (CH2) m–NR61R62, 2–[ (ácido acetidin–3–carboxilic) –1–il]–etoxi, 2–[ (éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, –OCH2– CH (OH) –CH2–NR61R62, 3–[ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–propoxilo, 2– hidroxi–3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–2– carboxílico) –1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–propoxilo, – OCH2– (CH2) m–NHSO2R63, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R63, –OCH2– (CH2) m–NHCOR64, –OCH2–CH (OH) –CH2– NHCOR64, o –NR61R62;

y sales de los mismos.

9.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa –CH2– (CH2) n–CONR61R62, 2, 3–dihidroxi–propoxilo, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR64;

y sales de los mismos.

10.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa 2, 3–dihidroxi–propoxilo, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR64;

y sales de los mismos.

11.– Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2–diol; (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2–diol; (R) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2–

diol;

(S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol; (R) –3– (2–etil–4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –propan–

1, 2–diol;

(S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –propan– 1, 2–diol; (R) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2, 6–dimetil–fenoxi}–propan–1, 2–diol; (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2, 6–dimetil–fenoxi}–propan–1, 2–diol; N– ( (R) –3–{4–[5– (2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida; (R) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2–

diol;

(S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol; (R) –3– (4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–2, 6–dimetil–fenoxi) –propan–

1, 2–diol;

(S) –3– (4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–2, 6–dimetil–fenoxi) –propan– 1, 2–diol; (S) –3– (4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–2, 6–dimetil–fenoxi) –

propan–1, 2–diol;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida; N– ( (R) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida; y (S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) – propan–1, 2–diol;

y sales del mismo.

12.– Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–2, 6–dimetil–fenol; ácido 3–[3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenil) –propionilamino]–propiónico;

N–[ (R) –3– (2–etil–4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2–

hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (R) –3– (2–etil–4–{3–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi) –2–

hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[ (S) –3– (2–etil–4–{3–[2– (etil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

ácido 1– ( (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–

hidroxi–propil) –acetidin–3–carboxílico; ácido 1– (2–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil) – pirrolidin–3– (S) –carboxílico;

ácido 1– (2–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil) –

pirrolidin–3– (R) –carboxílico; ácido (3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}– propionilamino) –acético;

ácido 3– (3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–

propionilamino) –propiónico; (R) –3–{4–[3– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol;

N– ( (R) –3–{4–[3– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida; N– ( (S) –3–{4–[3– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 3, 4]oxadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida; N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 3, 4]tiadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–metil–6–propil–fenoxi}–2–

hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida; (R) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol;

(S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2–

diol; N– ( (R) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–

hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida; {4–[3– (4–amino–3–cloro–5–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina;

(R) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–propan– 1, 2–diol; (S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–propan–

1, 2–diol;

(S) –1–amino–3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}– propan–2–ol; N– ( (R) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2–

hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida; (S) –3–{2, 6–dicloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1, 2–diol; (R) –3–{2, 6–dicloro–4–[5– (2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1, 2–diol; N–[ (R) –3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–

fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; 3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil) –N– (2–

hidroxi–etil) –propionamida;

2–hidroxi–N–[ (S) –2–hidroxi–3– (4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}– 2–metil–6–propil–fenoxi) –propil]–acetamida; (R) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –

propan–1, 2–diol;

(S) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) – propan–1, 2–diol; N–[ (R) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–

fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi–

fenoxi) –propan–1, 2–diol;

(S) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi) –propan–1, 2–diol; (R) –1–amino–3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–

metoxi–fenoxi) –propan–2–ol;

(S) –1–amino–3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6– metoxi–fenoxi) –propan–2–ol; N–[ (R) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi–

fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–cloro–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R) –3– (2–etil–4–{3–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi) –

propan–1, 2–diol; N–[ (S) –3– (2–etil–4–{3–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–5–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (isopropil–metil–amino) –6–metil–piridin–4–il]–[1, 3, 4]oxadiazol–2–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N– ( (R) –3–{2–etil–6–metil–4–[5– (2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{2–etil–6–metil–4–[5– (2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

(S) –3–{4–[5– (2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol; (R) –3–{2–etil–4–[5– (2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}– propan–1, 2–diol;

(S) –3–{2–etil–4–[5– (2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan– 1, 2–diol;

N– ( (R) –3–{2–etil–4–[5– (2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil) –2–hidroxi–acetamida;

N–[ (R) –3– (2–etil–4–{5–[2–etil–6– (etil–metil–amino) –piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[2–etil–6– (etil–metil–amino) –piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–