Derivados de alto peso molecular de camptotecinas.

Un derivado de alto peso molecular de camptotecinas de fórmula general (I):

**Fórmula**

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, t representa un número entero de 5 a 11500, A representa un grupo de unión, que es un grupo alquileno (C2 a C6), d+e+f representa un número entero de 3 a 200, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo sililo que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, R4 puede ser igual o diferente y representa un grupo alcoxilo (C1 a C20) que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo alquil (C1 a C20)-amino que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo dialquil (C1 a C20)-amino que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo alquil (C1 a C20)-aminocarbonilalquil (C1 a C20)- amino que tiene opcionalmente un sustituyente y P representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo (C1 a C6) o un grupo alcoxi (C1 a C6)-carbonilo.

Derivados de alto peso molecular de camptotecinas Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de alto peso molecular de camptotecinas, y un procedimiento de producción del mismo y un uso del mismo.

Tecnología de base La camptotecina es un alcaloide antitumoral contenido en plantas tales como Camptotheca acuminata de origen chino y tiene una solubilidad extremadamente pequeña en agua, por tanto, se han estudiado derivados solubles en agua clínicamente utilizables de la misma. Además, se sabe que la introducción de un sustituyente tal como un grupo hidroxilo, grupo alcoxilo, grupo amino y similares sobre el anillo de benceno refuerza su efecto (bibliografía de no patente 1) .

Por ejemplo, la bibliografía de patente 1 y la bibliografía de patente 2 se refieren a un derivado de alto peso molecular de camptotecina que lleva polietilenglicol unido como profármaco. Estas patentes informan de la 20 optimización del peso molecular de la porción de polietilenglicol, y simultáneamente, también de la importancia de un separador que une la porción de polietilenglicol a camptotecina. Se desea que el separador esté establemente presente durante la residencia del derivado anteriormente mencionado en un organismo y se corte rápidamente solo en una región diana. Estas bibliografías determinan que un mero compuesto unido tipo éster de alcohol muestra una tasa de hidrólisis lenta en una región diana y no puede obtenerse suficiente concentración de fármaco, y desvelan separadores que son fácilmente hidrolizados en una región diana.

Como derivado soluble en agua de camptotecina se conoce la CPT-11 (7-etil-10piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina) (bibliografía de no patente 1) .

Además, la bibliografía de patente 3 describe un derivado de alto peso molecular de camptotecinas que lleva unido ácido poliglutámico.

Por otra parte, la bibliografía de patente 4 y la bibliografía de no patente 2 muestran que un agregado de moléculas obtenido uniendo un fármaco a un copolímero de bloques de polietilenglicol y ácido poliaspártico puede formar 35 micela, potenciando así su solubilidad en agua y el aumento del contenido de fármaco por molécula de polímero, la bibliografía de patente 5 muestra un agente antineoplásico de polímero obtenido uniendo una sustancia antineoplásica a un ácido carboxílico de cadena lateral de un copolímero de bloques de polietilenglicol y ácido poliglutámico, y la bibliografía de patente 6 muestra un vehículo de fármaco de polímero obtenido uniendo una sustancia hidrófoba a un ácido carboxílico de cadena lateral de un copolímero de bloques de polietilenglicol y polímero de aminoácido ácido. Sin embargo, la bibliografía de patente 4, la bibliografía de patente 5 y la bibliografía de patente 6 no describen un compuesto unido de camptotecinas.

La bibliografía de patente 7 se refiere a transportadores de profármacos poliméricos que comprenden derivados de camptotecina, que están ligados a un polímero mediante un enlace éster de un grupo hidroxilo en el anillo de pirano. 45 Lista de bibliografías Bibliografía de patente 1: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (KOHYO) nº 10513187

Bibliografía de patente 2: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (KOHYO) nº 2000517304 Bibliografía de patente 3: Publicación internacional nº WO01/70275 panfleto Bibliografía de patente 4: Publicación japonesa nº 2694923 Bibliografía de patente 5: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (KOKAI) nº 5-955

Bibliografía de patente 6: Patente japonesa nº 3268913 Bibliografía de patente 7: WO 99/53951 A1

Bibliografía de no patente 1: S. Miyasaka y col., Anticancer Agent Irinotecan, Gendai Kagaku, publicación de octubre de 1999, Tokyo Kagaku Dozin, pág. 58 a 66

Bibliografía de no patente 2: T. Nakanishi y col., Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin, Journal of Controlled Release, 2001, 74, Elsevier, pág. 295 a 302

Los profármacos que llevan polietilenglicol unido descritos en la bibliografía de patente 1 y la bibliografía de patente 5 2 pueden unirse solo a 1 a 2 fármacos por molécula de polietilenglicol debido a su estructura, y por tanto, para la dosificación de la cantidad eficaz de fármacos debe administrarse una gran cantidad de polímeros.

CPT-11, que es un derivado soluble en agua de camptotecina, manifiesta graves efectos secundarios y no es un fármaco fácil de usar, por consiguiente, hay un deseo de novedosos derivados de camptotecina.

En los compuestos unidos a adriamicina descritos específicamente en la bibliografía de patente 4, la bibliografía de patente 5 y la bibliografía de no patente 2, un copolímero de bloques y un residuo de adriamicina se unen por un enlace amida que es un modo de unión químicamente estable y, en realidad, como se describe en la bibliografía de no patente 2, la adriamicina unida no tiene actividad antitumoral.

Divulgación de la invención Los presentes inventores han hecho un gran esfuerzo por resolver los problemas que se han descrito anteriormente, y como resultado encontraron un derivado de alto peso molecular de camptotecinas obtenido uniendo un grupo ácido carboxílico de un copolímero de polietilenglicol y un polímero que tiene un grupo ácido carboxílico de cadena lateral, que es ácido poliglutámico, a camptotecinas fenólicas mediante una estructura de éster fenílico, que conduce a la presente invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a 25

(1) Un derivado de alto peso molecular de camptotecinas de la fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, t representa un número entero de 5 a 11500, A representa un grupo de unión, que es un grupo alquileno (C2 a C6) , d+e+f representa un número entero de 3 a 200, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo sililo que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, R4 puede ser igual o diferente y representa un grupo alcoxilo (C1 a C20) que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo alquil (C1 a C20) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo dialquil (C1 a C20) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo alquil (C1 a C20) -aminocarbonilalquil (C1 a C20) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente y P representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo (C1 a C6) o un grupo alcoxi (C1 a C6) -carbonilo;

(2) El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según (1) , en el que R1 es un grupo alquilo (C1 a C4) que tiene opcionalmente un sustituyente, t es un número entero de 100 a 300, A es un grupo alquileno (C2 a C6) , d+e+f es un número entero de 6 a 60, la relación de d es del 0 al 60 %, la relación de e es del 0 al 60 % y la relación de f es del 1 al 100 % basado en d+e+f, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C4) que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 45 (C1 a C4) que no tiene sustituyente, R4 puede ser igual o diferente y es un grupo alcoxilo (C1 a C8) que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo alquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo dialquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo alquil

(C1 a C8) -aminocarbonilalquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente y P es un grupo acilo (C2 a C4) ;

(3) El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según (1) , en el que R1 es un grupo metilo, A es un grupo trimetileno, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo dimetilaminometilo, R4 es un grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino y P es un grupo acetilo.

(4) El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según (2) , en el que R1 es un grupo metilo, A es un grupo trimetileno, R2 es un grupo etilo, R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo 10 isopropilaminocarbonilisopropilamino y P es un grupo acetilo.

(5) Un derivado de alto peso molecular de camptotecinas, obtenido haciendo reaccionar un copolímero de bloques de una porción de polietilenglicol y ácido poliaminoglutámico con una camptotecina fenólica que tiene un grupo hidroxilo en la posición 10 en un disolvente orgánico usando un agente de condensación.

(6) Un procedimiento de producción del derivado de alto peso molecular de camptotecinas según cualquiera de (1) a (4) , que comprende combinar un grupo ácido carboxílico de un copolímero... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de alto peso molecular de camptotecinas de fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, t representa un número entero de 5 a 11500, A representa un grupo de unión, que es un grupo alquileno (C2 a C6) , d+e+f representa un número entero de 3 a 200, R2 representa un átomo de hidrógeno o un 10 grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo sililo que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C6) que tiene opcionalmente un sustituyente, R4 puede ser igual o diferente y representa un grupo alcoxilo (C1 a C20) que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo alquil (C1 a C20) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo dialquil (C1 a C20) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo alquil (C1 a C20) -aminocarbonilalquil (C1 a C20) 15 amino que tiene opcionalmente un sustituyente y P representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo (C1 a C6) o un grupo alcoxi (C1 a C6) -carbonilo.

2. El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo alquilo (C1 a C4) que tiene opcionalmente un sustituyente, t es un número entero de 100 a 300, A es un grupo 20 alquileno (C2 a C6) , d+e+f es un número entero de 6 a 60, la relación de d es del 0 al 60 %, la relación de e es del 0 al 60 % y la relación de f es del 1 a 100 % basado en d+e+f, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C4) que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C4) que no tiene sustituyente, R4 puede ser igual o diferente y es un grupo alcoxilo (C1 a C8) que tiene opcionalmente un sustituyente, grupo alquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente, grupo dialquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente o grupo alquil (C1 a C8) -aminocarbonilalquil (C1 a C8) -amino que tiene opcionalmente un sustituyente y P es un grupo acilo (C2 a C4) .

3. El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo metilo, A es un grupo trimetileno, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo dimetilaminometilo, R4 es un 30 grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino y P es un grupo acetilo.

4. El derivado de alto peso molecular de camptotecinas según la reivindicación 2, en el que R1 es un grupo metilo, A es un grupo trimetileno, R2 es un grupo etilo, R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino y P es un grupo acetilo.

5. Un derivado de alto peso molecular de camptotecinas según una cualquiera de las reivindicaciones 14, obtenido haciendo reaccionar un copolímero de bloques de una porción de polietilenglicol y ácido poliglutámico con camptotecinas fenólicas que tienen un grupo hidroxilo en la posición 10 en un disolvente orgánico usando un agente de condensación.

6. Un procedimiento de producción el derivado de alto peso molecular de camptotecinas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende combinar un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de un copolímero de bloques de polietilenglicol y ácido poliglutámico con un grupo hidroxilo fenólico en la posición 10 de camptotecinas fenólicas mediante un enlace éster, usando un agente de condensación.

7. Un agente antineoplásico que comprende el derivado de alto peso molecular de camptotecinas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.