Un derivado polimérico de un antimetabolito de citidina, que comprende una estructura en la que un grupo amino de un antimetabolito de citidina se une por un enlace amida a un grupo carboxilo de una cadena lateral de un compuesto polimérico que se compone de un resto de polietilenglicol y un resto de cadena de poli(ácido glutámico),

en el que el derivado es un compuesto representado por la fórmula general (1): **Fórmula** en la que R representa un grupo alquilo de C1 a C3; A representa un grupo acilo de C2 a C4, m representa 5 a 100 como valor medio; n representa 50 a 1.000 como valor medio; X representa un residuo de antimetabolito de citidina, un grupo hidroxilo, o un sustituyente hidrófobo, y X representa un residuo de antimetabolito de citidina en 3 a 100 % de m, un grupo hidroxilo en 0 a 95 % de m y un sustituyente hidrófobo en 0 a 80 % de m; y donde el residuo de antimetabolito de citidina es un grupo representado por la fórmula (2): **Fórmula** en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; -Rf representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes de la fórmula (3): **Fórmula**

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado polimérico de un antimetabolito de citidina, a su uso, y a un método para producir el mismo.

ºº Antecedentes

Se han desarrollado diferentes antimetabolitos de citidina para tratar tumores malignos o enfermedades víricas; la citarabina, gemcitabina y similares se usan clínicamente como agentes antitumorales (anticáncer) y la zalcitabina, lamivudina y similares como agentes antivirales.

ººº Sin embargo, muchos de estos antimetabolitos de citidina no tienen suficiente eficacia por sí mismos o necesitan ser administrados a dosis altas porque son susceptibles de metabolismo y excreción in vivo a pesar de presentar fuertes actividades in vitro. A modo de ejemplo, la gemcitabina tiene una fuerte actividad para suprimir el crecimiento de las células, in vitro, comparable a la de los agentes

ººº anticáncer tales como paclitaxel y doxorubicina, pero es preciso administrarla clínicamente a una dosis alta de 1000 mg/m2 de superficie corporal para cada administración. Se considera que esto es debido a que el grupo amino en la posición 4 de la base se metaboliza e inactiva por la citidina-desaminasa, una enzima metabolizante por que la 2'-desoxicitidina reduce su biodisponibilidad in vivo (véase el

ººº Documento de No Patente 1).

La unión de un agente a un polímero puede mejorar a veces la farmacocinética del mismo in vivo para aumentar el efecto terapéutico. El Documento de No Patente 2 describe un derivado polimérico en el que la citarabina se une a un poli(ácido glutámico) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 30.000. Sin

ººº embargo, un derivado polimérico de un agente a veces provoca una reacción hipersensible debida a la reacción inmune y, en ese caso, no puede ser administrado en dosis repetidas como un agente.

El Documento de Patente 1 describe un derivado polimérico en el que un derivado de citidina se une a un polietilenglicol, y el Documento de No Patente 3

ººº describe un derivado polimérico en el que la citarabina se une a ácido aspártico en un polietilenglicol que tiene el ácido aspártico sustituido en forma ramificada en sus dos extremos. Sin embargo, también existe el problema de la posibilidad de que los efectos terapéuticos de estos derivados poliméricos en la clínica se vean afectados en gran medida por diferencias individuales entre pacientes ya que la liberación del

agente a partir de los derivados depende en gran parte de la reacción de hidrólisis por

la enzima in vivo.

El Documento de Patente 2 describe aquellas moléculas en cada una de las

cuales un agente se une a un polímero tipo bloque obtenido por condensación de un

ºº polietilenglicol con poli(ácido aspártico) que forman micelas para proporcionar un medicamento. En adición, el Documento de Patente 3 describe un polímero en el que una sustancia anticáncer se une a los grupos carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico de un polímero tipo bloque obtenido por condensación de un polietilenglicol con poli(ácido glutámico). Sin embargo, estos Documentos de Patentes no describen

ººº antimetabolitos de citidina como agentes de unión. Documento de No Patente 1: Cancer Science, Japanese Cancer Association, Vol. 95, p. 105-111 (2004)

Documento de No Patente 2: Cancer Research, American Association for Cancer Research, Vol. 44, p. 25-30 (1984)

ººº Documento de No Patente 3: Journal of Controlled Release (Elsevier, England), Vol. 79: p. 55-70 (2002) Documento de Patente 1: Japanese Patent Application Laying Open (KOHYO)

No. 2003-524028 Documento de Patente 2: Japanese Patent No. 2694923

ººº Documento de Patente 3: Japanese Patent Application Laying Open (KOKAI) No. 05-000955

Descripción de la invención

Problemas a ser resueltos por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un antimetabolito de citidina

ººº que tenga una mayor eficacia a dosis bajas y que sirva como un nuevo agente anticáncer o antiviral.

Medios para resolver los problemas

Como resultado de estudios intensivos para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han encontrado un derivado polimérico de un antimetabolito

ººº de citidina, particularmente uno que comprende una estructura en la que un grupo amino en la posición 4 de un antimetabolito de citidina está unido por un enlace amida a un grupo carboxilo de un compuesto polimérico que se compone de un resto de polietilenglicol y un resto de polímero que tiene grupos carboxilo en las cadenas laterales, llegando de este modo a la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes puntos (1) a (13).

(1) Un derivado polimérico de un antimetabolito de citidina, que comprende una estructura en la que un grupo amino de un antimetabolito de citidina se une por un

ºº enlace amida a un grupo carboxilo de una cadena lateral de un compuesto polimérico que se compone de un resto de polietilenglicol y un resto de polímero que tiene grupos carboxilo en las cadenas laterales.

(2) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en el punto (1) anterior, en el que el resto de polímero que tiene grupos carboxilo en las

ººº cadenas laterales comprende una cadena de poli(ácido glutámico).

(3) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en los puntos (1) o (2) anteriores, en el que el derivado es un compuesto representado por la fórmula general (1):

ººº [Fórmula I]

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 a C6; A representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C1 a C6, o un grupo alcoxicarbonilo de C1 a C6; m representa 3 a 200 como valor medio; n representa

ººº 5 a 2.000 como valor medio; X representa un residuo de antimetabolito de citidina, un grupo hidroxilo, o un sustituyente hidrófobo; y X representa un residuo de antimetabolito de citidina en 3 a 100 % de m, un grupo hidroxilo en 0 a 95 % de m y un sustituyente hidrófobo en 0 a 80 % de m.

(4) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en el

ººº punto (3) anterior, en el que R representa un grupo alquilo de C1 a C3; A representa un grupo acilo de C2 a C4; m representa 5 a 100 como valor medio; n representa 50 a 1.000 como valor medio; y el residuo de antimetabolito de citidina es un grupo representado por la fórmula (2):

[Fórmula 2]

**(Ver fórmula)**

en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; -Rf representa

ºº un grupo seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes de la fórmula (3): [Fórmula 3]

**(Ver fórmula)**

(5) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en el punto (3) anterior, en el que R representa un grupo metilo; A representa un grupo acetilo; m representa 10 a 60 como valor medio; n representa 100 a 300 como valor medio; X representa un residuo de antimetabolito de citidina o un grupo

ººº hidroxilo; y el antimetabolito de citidina representa citarabina, gemcitabina, o 5'desoxi-5-fluorocitidina.

(6) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en los puntos (3) o (4) anteriores, en el que el sustituyente hidrófobo es un derivado de º-aminoácido representado por la fórmula (4):

[Fórmula 4]

**(Ver fórmula)**

en la que Q representa una cadena lateral de un aminoácido neutro; W representa un grupo alquilo de C1 a C6 o un grupo bencilo.

ºº (7) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en el punto (6) anterior, en el que Q representa un grupo isopropilo o un grupo bencilo; y W representa un grupo bencilo.

(8) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en los puntos (3) o (4) anteriores, en el que el sustituyente hidrófobo es un grupo

ººº representado por la fórmula (5):

[Fórmula 5]

**(Ver fórmula)**

en la que T representa un grupo alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.

(9) El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en el punto (8)...

1. Un derivado polimérico de un antimetabolito de citidina, que comprende una estructura en la que un grupo amino de un antimetabolito de citidina se une por un enlace amida a un grupo carboxilo de una cadena lateral de un compuesto polimérico

ºº que se compone de un resto de polietilenglicol y un resto de cadena de poli(ácido glutámico), en el que el derivado es un compuesto representado por la fórmula general (1):

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo alquilo de C1 a C3; A representa un grupo acilo de

ººº C2 a C4, m representa 5 a 100 como valor medio; n representa 50 a 1.000 como valor medio; X representa un residuo de antimetabolito de citidina, un grupo hidroxilo, o un sustituyente hidrófobo, y X representa un residuo de antimetabolito de citidina en 3 a 100 % de m, un grupo hidroxilo en 0 a 95 % de m y un sustituyente hidrófobo en 0 a 80 % de m; y donde el residuo de antimetabolito de citidina es un grupo representado por

ººº la fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; -Rf representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes de la fórmula (3):

**(Ver fórmula)**

2. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación 1, en el que R representa un grupo metilo; A representa un grupo acetilo; m representa

ºº 10 a 60 como valor medio; n representa 100 a 300 como valor medio; X representa un residuo de antimetabolito de citidina o un grupo hidroxilo; y el antimetabolito de citidina representa citarabina, gemcitabina, o 5'-desoxi-5-fluorocitidina.

3. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación 1, en el que el sustituyente hidrófobo es un derivado de º-aminoácido representado

ººº por la fórmula (4)

**(Ver fórmula)**

en la que Q representa una cadena lateral de un aminoácido neutro; W representa un grupo alquilo de C1 a C6 o un grupo bencilo.

4. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación

ººº 4, en el que Q representa un grupo isopropilo o un grupo bencilo; y W representa un grupo bencilo.

5. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación 1, en el que el sustituyente hidrófobo es un grupo representado por la fórmula (5)

ººº

**(Ver fórmula)**

en la que T representa un grupo alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.

6. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación 5, en el que T representa un grupo bencilo, un grupo 3-fenipropilo, un grupo 4fenilbutilo, o un grupo 5-fenipentilo.

7. El derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según la reivindicación

ºº 1, en el que R representa un grupo metilo; A representa un grupo acetilo; m representa 10 a 60 como valor medio; n representa 100 a 300 como valor medio; el antimetabolito de citidina representa citarabina, gemcitabina, o 5'-desoxi-5-fluorocitidina; y el sustituyente hidrófobo representa un grupo benciloxi, un grupo 4-fenilbutoxi, un grupo (1-benciloxicarbonil-2-metil)propilamino, o un grupo (1-benciloxicarbonil-2

ººº fenil)etilamino.

8. Un agente antitumoral que comprende el derivado polimérico de un antimetabolito de citidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 a 7, como un ingrediente medicamentoso.

9. Un agente antiviral que comprende el derivado polimérico de un

ººº antimetabolito de citidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 a 7, como un ingrediente medicamentoso.

10. Un método para producir el derivado polimérico de un antimetabolito de citidina como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 a 7, que comprende la unión por un enlace amida, utilizando un agente de condensación por

ººº deshidratación en un disolvente orgánico, de un grupo amino de un antimetabolito de citidina a un grupo carboxilo de una cadena lateral de un compuesto polimérico que se compone de un resto de polietilenglicol y un resto de polímero que tiene grupos carboxilo en las cadenas laterales.