Uso de un compuesto de nitrato orgánico como donador de óxido nítrico para la fabricación de un agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico,

caracterizado porque el cáncer que es objeto del tratamiento es un cáncer sólido y

porque el cáncer sólido es cáncer de pulmón macrocítico o cáncer de colon

Potenciador del efecto antineoplásico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico para conseguir un efecto terapéutico excelente sobre el cáncer.

Técnica antecedente

Se ha sabido bien que, como resultado de intensas investigaciones y del desarrollo de agentes antineoplásicos durante muchos años, diversos tipos de agentes antineoplásicos se están usando actualmente en quimioterapia para diversos tipos de cáncer y, de este modo, se consigue un efecto terapéutico. Sin embargo, también se ha sabido que no existe ningún agente antineoplásico que sea eficaz sobre todos los tipos de cáncer y existe una limitación para el efecto terapéutico del agente antineoplásico sobre el cáncer.

Como una de las causas de la limitación del efecto terapéutico sobre el cáncer de un agente antineoplásico, se ha descrito que las condiciones hipóxicas en el interior del cáncer sólido toma parte en la resistencia a su terapia. Por ejemplo, en el Documento no de Patente 1 (Matthews NE, Adams MA, Maxwell LR, Gofton TE, Graham CH. Nitric oxide-mediated regulation of chemosensitivity in cancer cells. J. Natl. Cancer Inst., 2001; 93: 1879-1885), se muestra que, en experimentos en los que se usan realmente varias clases de líneas celulares cancerosas, las condiciones hipóxicas promueven la resistencia de células cancerosas al agente antineoplásico. En ese documento queda claro que, cuando se mezcla un agente antineoplásico con medio de cultivo de líneas celulares cancerosas, la tasa de supervivencia es de hasta dos veces o más incluso aunque las células cancerosas se expongan directamente al agente antineoplásico en comparación con el caso en el que son expuestas en condiciones normóxicas, siempre que sean expuestas en condiciones hipóxicas. También queda claro que las condiciones hipóxicas suprimen una producción endógena de óxido nítrico (NO), con lo que potencian la resistencia de las células cancerosas al agente antineoplásico y que la administración de un donador de NO exógeno mejora la resistencia al agente antineoplásico mediante condiciones hipóxicas. Además de esto, en el Documento no de Patente 2 (Jordán BF, Misson PD, Demeure R, Baudelet C, Beghein N, Gallez B. Changes In tumor oxygenation/perfusion induced by the NO donor, Isosorbide dinitrate, In comparison with carbogen: monitoring by EPR and MRI. Int. J. Radiation OncologyBiol. Phys., 2000; 48: 565-570), se sugiere que el dinitrato de isosorbida, que es un donador de NO, mejora la presión de oxígeno dentro del cáncer debido a un aumento del flujo sanguíneo. En el Documento no de Patente 3 (Liang BC. Effects of hypoxia on drug resistance phenotype and genotype in human glioma cell lines. J. Neurooncol., 1996; 29: 149-155), queda claro que, cuando se coloca a una línea de células de glioma en condiciones hipóxicas, ésta muestra resistencia al agente antineoplásico. En el Documento no de Patente 4 (Sanna K, Rofstad EK. Hypoxia-induced resistance to doxorubicin and methotrexate in human melanoma cell lines in vitro. Int. J. Cancer, 1994; 58: 258-262), queda claro que, cuando se coloca una línea de células de melanoma humano en condiciones hipóxicas, ésta muestra resistencia al agente antineoplásico. Por lo tanto, de acuerdo con estos informes, incluso cuando el agente antineoplásico se distribuye simplemente en grandes cantidades en células cancerosas, la muerte de las células cancerosas no se acelera a menos que las condiciones hipóxicas en los tejidos tumorales mejoren. El Documento no de Patente 1 y el Documento no de Patente 2 sugieren que un donador de NO es capaz de funcionar eficazmente en la mejora de las condiciones hipóxicas en el interior del cáncer sólido.

Sin embargo, en ninguno de los informes, se demuestra que el NO realmente mejora el efecto terapéutico de un agente antineoplásico sobre el cáncer en medicina clínica humana. En su lugar, existen muchos informes que sugieren que el NO tiene la acción de aumentar el tamaño de tumor y promover su avance. Por ejemplo, en el Documento no de Patente 5 (Gallo O, Masini E, Morbidelli L, Franchi A, et al. Role of nitric oxide in angiogenesis in head and neck cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1998; 90: 587-596), se investiga una NO sintasa (NOS) que participa en la producción de NO en la preparación de tejido de cáncer de cabeza y cuello humano y se muestra que, en casos de cáncer avanzado acompañado por metástasis en ganglio linfático, la cantidad expresada de NOS es alta y la densidad de vasos sanguíneos en el ganglio linfático es alta en un grupo en el que la metástasis en ganglio linfático es positiva. En ese documento, también se realiza una investigación que usa córnea de conejo para el efecto angiogénico tumoral del NO sobre tejidos cancerosos preparados a partir de casos de cáncer de cabeza y cuello humano. De acuerdo con esto, se sugiere que, en un grupo al que se le administra L-NAME que es un inhibidor de NOS, la angiogénesis tumoral es significativamente pequeña y el avance del cáncer se suprime en comparación con un grupo de control y se muestra que el NO tiene una acción promotora para el aumento y el avance de tejidos cancerosos mediante la angiogénesis tumoral. En el Documento no de Patente 6 (Edwards P, Cendab JC, Topping DB, Moldawer LL, Mackay S, Copeland EM, Lind DS. Tumor cell nitric oxide inhibits cell growth in vitro, but stimulates tumorigenesis and experimental lung metástasis in vivo. J. Surg. Res., 1996; 63: 49-52), se muestra que, cuando se realiza un experimento que usa células cultivadas en las que la producción de NO se promueve mediante la estimulación con LPS/IFN-? usando células EMT-6 (línea celular de cáncer de mama de ratones), el crecimiento de células tumorales se suprime, mientras que, cuando las mismas células se transplantan en ratones BALB/c y se estimulan mediante LPS/IFN-?, los tejidos tumorales y la metástasis pulmonar aumentaban hasta un grado de dos veces en comparación con un grupo de control y que los resultados experimentales son totalmente opuestos entre un experimento que usa células cultivadas (experimento in vitro) y un experimento en animales (experimento in vivo). En el Documento no de Patente 7 (Ambs S, Merriam WG, Ogunfusika MO, Bennett WP, Ishibe N, et al. p53 and vascular endothelial growth factor regulate tumor growth of NOS2-expressing human carcinoma cells. Nature Med., 1998; 4: 1371-1376), se investiga la influencia del NO sobre la angiogénesis y el avance del cáncer en un experimento en animales en el que una línea celular cancerosa humana en la que se introduce el gen de NOS para realizar una síntesis de NO de manera constante, se transplanta a ratones desnudos que no tienen timo. En este caso, se investiga la relación con la presencia/ausencia de una actividad del gen supresor del cáncer p53 y se muestra que, en tejidos tumorales en los que la línea celular cancerosa que tiene una actividad de p53 (p53 de tipo silvestre) se transplanta a ratones desnudos, un NO endógeno suprime el crecimiento de células tumorales mientras que, en tejidos tumorales en los que una línea celular cancerosa que tiene una mala actividad de p53 (p53 mutante) se transplanta a ratones desnudos, el NO endógeno promueve la expresión de VEGF y la angiogénesis, y promueve el crecimiento de células tumorales. En el Documento no de Patente 8 (DC Jenkins, IG Charles, LL Thomsen, DW Moss, LS Holmes, SA Baylis, P Rhodes, K Westmore, PC Emson, S Moneada. Roles of Nitric Oxide in Tumor Growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92: 4392-4396), se muestra que, en cáncer de mama humano y cáncer en un ámbito ginecológico, la producción de NO y el crecimiento del cáncer muestran una correlación positiva. En el Documento no de Patente 9 (Lala PK, Chakraborty C. Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression. Lancet Oncol., 2001; 2: 149-156), se muestra que NOS de un tipo derivado participa en la mutación de p53 de tumor de colon, pulmón y garganta y que NO estimula el crecimiento del tumor mediante la activación de ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo tanto, de acuerdo con estos informes, se sugiere enérgicamente que, a la hora de establecer una terapia de cáncer mediante un agente antineoplásico en medicina clínica humana, el uso de NO presenta la posibilidad de causar efectos adversos para pacientes, tales como el aumento o el avance del cáncer.

Como se ha mencionado anteriormente, con respecto a una acción de NO para el cáncer, cada uno de los informes que mencionan que participa en la dirección de suprimir el cáncer y los informes que mencionan que participa en la dirección de empeorar el cáncer están presentes en gran número, estando...

1. Uso de un compuesto de nitrato orgánico como donador de óxido nítrico para la fabricación de un agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico,

caracterizado porque el cáncer que es objeto del tratamiento es un cáncer sólido y

porque el cáncer sólido es cáncer de pulmón macrocítico o cáncer de colon.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer de pulmón macrocítico es adenocarcinoma.