Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido quirales.

Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido de fórmula general (I) en forma enantioméricamente pura o en forma enantioméricamente enriquecida.

en la que

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1- C12,

Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1- C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, ciano, halógeno o nitro,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C12, amino, nitro, NH(CO)-alquilo C1-C12 o N≥CR'R,

en el que R y R' representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12 o arilo,

caracterizado porque

(A) se hace reaccionar un sulfuro de fórmula (II)

en la que X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente citados,

en presencia de un catalizador quiral y un agente de oxidación,

seleccionándose el agente de oxidación de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de alquilo e hidroperóxido de arilalquilo y

siendo el catalizador quiral un complejo metal-ligando quiral y el metal un metal de transición.

Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido quirales

La presente invención se refiere a un procedimiento catalítico para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido en forma enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida.

La síntesis química de 3-triazolil-sulfóxidos se describe en la literatura, pero conduce a una mezcla racémica (documento

WO 1999/55668).

Los sulfóxidos quirales enantioméricamente puros y los correspondientes derivados son de gran importancia en la industria farmacéutica y agroquímica. Dichos compuestos se pueden procesar para procurar exclusivamente el enantiómero biológicamente activo de un medicamento o agente fitoprotector químico. Esto excluye no solo los residuos del procedimiento de preparación, sino que evita también los efectos secundarios potencialmente dañinos que se pueden generar por el enantiómero indeseado. (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 36).

La síntesis enantioselectiva de los sulfóxidos quirales se describe en la literatura. Se encuentran artículos de recapitulación que describen esta metodología, por ejemplo, en H. B. Kagan en Catalytic Asymmetric Synthesis; I. Ed. VCH: Nueva York 1993, 23-226; Ojima N. Khiar en Chem. Rev. 23, 13, 3651-375; K. P. Brylíakov en Current Organic Chemistry 28, 12, 386-44. Además de los procedimientos catalizados por metal clásicos para la síntesis de sulfóxidos quirales, se describen también en la literatura procedimientos enzimáticos y cromatográficos (K. Kaber en Biotransformations in Organic Synthesis, Springer Ed., 3a ed. 1997; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep., 21, 18, 171-181). A este respecto, los procedimientos enzimáticos son predominantemente específicos de sustrato y además la realización industrial es muy cara y costosa. Por ejemplo, las monooxigenasas y peroxidasas son clases de enzimas importantes que son capaces de catalizar una multiplicidad de sulfuras a sulfóxidos (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). Sin embargo, se ha mostrado que el resultado estereoquímico de la oxidación enzimática depende en gran medida de la estructura del sulfuro.

Es un procedimiento empleado frecuentemente para la oxidación enantioselectiva de tioéteres el conocido procedimiento de epoxidación Sharpless modificado por Kagan con complejos de titanio quirales (J. Am. Chem. Soc._1984,16, 8188- 8193). A este respecto, se desactiva el complejo de titanio quiral, compuesto porTi(OPr')4 y (+)- o (-)-tartrato de dietilo (DET), con un equivalente de agua y se cataliza la oxidación enantioselectiva de sulfuro de sulfuras de arilalquilo. No obstante, se obtuvieron buenos resultados con el reactivo de Kagan con una relación de mezcla de Ti(Pri)4/DET/H2 = 1:2:1 y un peróxido orgánico (por ejemplo hidroperóxido de ferc-butilo). La buena enantioselectividad de los complejos de titanio descritos está acompañada por una baja actividad catalítica que se describe por la relación cuantitativa necesaria entre sustrato y catalizador. Mediante este procedimiento, se puede alcanzar la oxidación directa de sulfuras de arilalquilo sencillos como, por ejemplo, sulfuros de arilmetilo, hasta sulfóxidos ópticamente activos. Se ha encontrado que la oxidación asimétrica de, por ejemplo sulfuros de alquilo funcionalizados en estas condiciones, se realiza con enantioselectividad moderada.

Pasini et al. han podido ciertamente oxidar sulfuro de fenilmetilo con bajas cantidades de bases de Schiff de oxotitanio (IV) quirales y peróxido de hidrógeno, pero con malos excesos enantioméricos (valores de ee <2%) (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-4). Colona et al. describen experimentos similares con complejos de titanio quirales de N-salicil-L- aminoácidos (Org. Bioorg. Chem. 1987, 71-71). Además, los procedimientos catalizados por titanio dan como resultado procesamientos muy costosos, lo que es muy desventajoso para un proceso económico a escala industrial.

Un procedimiento adicional se basa en bases de Schiff de vanadio (IV) como catalizadores eficaces para la oxidación de sulfuro. El catalizador quiral se prepara in situ a partir de VO(acac)2 con una base de Schiff de aminoalcoholes quirales (Synlett. 1998, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem. 29, 267-261). No obstante, este procedimiento está limitado a arilalquiltioéteres sencillos y no fluorados como, por ejemplo, sulfuro de p-tolilmetilo.

Hasta ahora, los enantiómeros de 3-triazolil-sulfóxidos que resultan racémicos según procedimientos conocidos en la literatura se obtienen mediante una costosa separación mediante HPLC en fases quirales. La separación cromatográfica de enantiómeros en fases quirales estacionarias no es sin embargo generalmente adecuada para grandes cantidades de principio activo, sino que sirve únicamente para procurar cantidades menores. Además, la utilización de HPLC en fases quirales es extremadamente costosa debido al alto precio de estos materiales y al elevado consumo de tiempo, particularmente a escala preparativa.

Existía por tanto una necesidad urgente de un procedimiento catalítico que fuera practicable particularmente a escala industrial. La invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar dicho procedimiento catalítico que, además de la factibilidad industrial, garantice su economía, buenos rendimientos y una variación de la relación enantiomérica.

Con respecto a las desventajas y problemas anteriormente mencionados, existe la necesidad urgente de un procedimiento catalítico simplificado, industrial y económicamente realizable para la oxidación enantioselectiva de sulfuro de derivados de 3-triazolil-sulfóxido fluorados sustituidos. Los derivados de 3-triazolil-sulfóxido obtenibles con este procedimiento pretendido se deben obtener a este respecto preferentemente con alto rendimiento y alta pureza.

Particularmente, el procedimiento pretendido debe posibilitar la obtención de los compuestos objetivo deseados sin la necesidad de procedimientos de purificación complejos como cromatografía quiral.

No se ha descrito hasta ahora la separación de los enantiómeros ni tampoco la síntesis de derivados de 3-triazolil- sulfóxido que poseen un grupo sulfóxido quiral en forma enantioméricamente pura o en forma enantioméricamente enriquecida.

Se ha conseguido el objetivo de la presente invención mediante un procedimiento para la preparación de derivados de 3- triazolil-sulfóxido de fórmula general (I)

(I)

en la que

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1-C12,

Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1-C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, ciano, halógeno o nitro,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C12, amino, nitro, NH(CO)-alquilo C1-C12 o N=CR'R, en el que R y R' representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12 o arilo,

caracterizado porque se hace reaccionar un sulfuro de fórmula (II)

en la que X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente citados,

en presencia de un catalizador quiral y un agente de oxidación,

seleccionándose el agente de oxidación de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de alquilo e hidroperóxido de arilalquilo y siendo el catalizador quiral un complejo metal-ligando qulral y el metal un metal de transición.

Se ¡lustran a continuación los significados preferentes, especialmente preferentes y muy especialmente preferentes de los restos X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 y R3 indicados en la fórmula (I) general anteriormente mencionada.

X1, X2, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí preferentemente flúor, cloro, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1-C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí preferentemente flúor, cloro, hidrógeno o alquilo C1-C12,

R3 representa preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C12 o amino,

X1 y X2, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí con especial preferencia flúor, cloro, hidrógeno o halogenoalquilo C1-C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí con especial preferencia flúor, hidrógeno o alquilo Ci-C6,

R3 representa con especial preferencia hidrógeno o amino,

X1 y X2, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí con muy especial preferencia flúor, hidrógeno o halogenoalquilo CrC6,

R1 y R2 representan independientemente entre sí con muy especial preferencia flúor o metilo,

R3 representa con muy especial preferencia hidrógeno.

Sorprendentemente, los derivados de 3-triazolil-sulfóxido... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-suIfóxido de fórmula general (I) en forma enantioméricamente pura o en forma enantioméricamente enriquecida.

en la que

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo Cr

C12,

Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo Cr

C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, ciano, halógeno o nitro,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C12, amino, nitro, NH(CO)-alquilo C1-C12 o N=CR'R, en el que R y R' representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12 o arilo, caracterizado porque

(A) se hace reaccionar un sulfuro de fórmula (II)

en la que X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente citados, en presencia de un catalizador quiral y un agente de oxidación,

seleccionándose el agente de oxidación de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de alquilo e hidroperóxido de arilalquilo y

siendo el catalizador quiral un complejo metal-ligando quiral y el metal un metal de transición.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación enantiomérica es de 5,5:49,5 a 99,5:,5 de enantiómero (+):(-) o enantiómero (-):(+).

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado poique la relación enantiomérica es de 5,5:49,5 a 99,5:,5 de enantiómero (+):(-).

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

X1 y X2, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, hidrógeno o halogenoalquilo C1-C12,

R1 y R2 representan independientemente entre sí flúor, hidrógeno o alquilo C1-C6,

R3 representa hidrógeno o amino,

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

X1 y X2, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, hidrógeno o halogenoalquilo CrC6,

R1 y R2 representan independientemente entre sí flúor o metilo,

R3 representa hidrógeno.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como catalizador quiral se usa un complejo metal-ligando quiral, en el que el metal es un metal de transición y el ligando representa un compuesto de la fórmula (III) o (IV),

en las que en la fórmula (III)

R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo CrC6, alquil CrC6-fenilo, fenilo, halógeno, ciano, nitro, cianoalquilo Ci-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi CrC6-carbonilalquilo Ci-C6o alcoxi CrC6-alquilo C1-C6,

R6 representa alquilo CrC6, alquilo CrC6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo o fenilo, carboxilo, carbonilalquilo CrC6, alcoxi Ci-C6-carbonilalquilo C1-C6, alcoxi CrC6-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 o dialcoxi Ci-C6- alquilo C1-C6,

R7 representa hidrógeno, alquilo CrC6, alquil Ci-C6-fenilo, arilo, arilalquilo Ci-C6, preferentemente ferc-butilo, bencilo o fenilo

y los átomos de carbono quirales están marcados con *, en las que en la fórmula (IV)

R8 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-fenilo, fenilo, halógeno, ciano, nitro, cianoalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilalquilo C1-C6O alcoxi CrC6-alquilo CrC6, R9 y R10 representan hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, pudiendo R9 y R10 formar un puente y los átomos de carbono quirales están marcados con *

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a continuación de la etapa (A) se realiza una cristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente orgánico con agua.

8. Derivados de 3-triazolil-sulfóxido de fórmula (I) enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos, que puedan prepararse conforme al procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en los que la relación enantiomérica sea de 5,5:49,5 a 99,5:,5 de enantiómero (+):(-).