Derivado de heterociclidenacetamida novedoso.

Compuesto que se selecciona del grupo que consiste en

(i) (E)-2-(8-trifluorometil-3,

4-dihidrobenzo[b]oxepin -5-(2H)-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(ii) (E)-2-(7-trifluorometil-croman-4-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(iii) (E)-2-(8-trifluorometil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-iliden)-N-(indan-1-ol-4-il)acetamida;

(iv) (E)-2-(8-trifluorometil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-iliden)-N-(indan-2-ol-4-il)acetamida;

(v) (E)-2-(8-trifluorometil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-(2H)-iliden)-N-(indan-1-ol-6-il)acetamida;

(vi) (E)-2-(7-cloro-croman-4-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(vii) (E)-2-(7-trifluorometoxi-croman-4-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(viii) (E)-2-(7-trifluorometil-2,2-dimetilcroman-4-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(ix) (E)-2-(7-fluoro-8-trifluorometil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;

(x) (E)-2-(7-trifluorometil)espiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-iliden)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida, o un isómero óptico de los mismos o una sal de los mismos.

Derivado de heterociclidenacetamida novedoso Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento, en particular, a un compuesto que tiene antagonismo de un receptor, receptor de potencial transitorio de tipo I (a continuación en el presente documento denominado "receptor TRPV1"), en particular, a un derivado de acetamida que tiene un esqueleto de heterociclideno, a un antagonista del receptor TRPV1 que comprende el derivado como principio activo y a un agente para prevenir o tratar enfermedades que provocan dolor y en las que está implicado el receptor TRPV1, comprendiendo el agente preventivo o de tratamiento el derivado como principio activo.

Antecedentes de la técnica

En un estudio relacionado con el mecanismo de producción del dolor, se clonó en 1997 un receptor de capsaicina (8-met¡l-N-vainillil-6-nonenam¡da), que es un componente principal del sabor acre de las guindillas (receptor TRPV1) (Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, y Julius D., Nature, vol. 389, págs. 816-824, 1997). El receptor TRPV1, que es un receptor que reconoce la capsaicina, se expresa frecuentemente en neuronas sensoriales primarias implicadas en la detección del dolor, y fibras aferentes sensoriales que contienen terminaciones nerviosas de fibra C. Después de esto, se clonaron muchos receptores de la familia de TRP.

Las estructuras de los receptores de la familia de TRP son similares entre sí. Los receptores de la familia de TRP tienen cada uno un dominio que atraviesa seis veces la membrana, y los extremos N-terminal y C-terminal de la molécula están dispuestos en la célula. En respuesta a la estimulación con capsaicina, un ácido (pH 6, o menos) o calor (43°C o más), el receptor TRPV1 permite que cationes tales como un ion calcio y un ion sodio fluyan al interior de la célula. Por consiguiente, considerando los sitios de expresión del receptor TRPV1 y la acción de capsaicina, se supuso una contribución marcada del receptor TRPV1 a la excitación del nervio. Además, se han dilucidado las contribuciones del receptor TRPV1 a organismos vivos a partir de la información dada a conocer en muchos informes anteriores. En particular, en un ratón en el que se había delecionado el receptor TRPV1 (ratón deficiente en TRPV1), no se observa potenciación de la sensibilidad térmica debido a dolor neuropático, se suprime el desarrollo de edema en un modelo de dolor inflamatorio inducido por adyuvante completo de Freund (ACF) (Szabo A, Flelyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, y Szolcsanyi J, Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, vol. 314, págs. 111-119, 25) y la acción de desensibilización por un agonista del receptor TRPV1 dado a conocer en un informe anterior presenta un efecto analgésico en un modelo de dolor neuropático y un modelo de dolor inflamatorio, y por tanto, se ha sugerido la implicación del receptor TRPV1 en el dolor (Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, y Ueda H, Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, vol. 34, págs. 94-948, 23).

La aplicación de capsaicina provoca un dolor agudo temporal, pero luego induce desensibilización hasta provocar un efecto analgésico. Basándose en esta característica, muchos agonistas del receptor TRPV1, tales como una crema de capsaicina, han estado en desarrollo como fármacos analgésicos (Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, y Bernstein JE, Archives of Neurology, vol. 59, págs. 99-994, 22).

Recientemente, se ha notificado que, en células ganglionares de la raíz dorsal de una rata modelo de dolor diabético inducido por la administración de estreptozotocina, se acelera la despolarlzaclón debido a la estimulación con capsaicina, es decir, se potencia la sensibilidad del receptor TRPV1. Por tanto, se ha sugerido la implicación del receptor TRPV1 en el dolor diabético (Hong S y Wiley JW, The Journal of Blologlcal Chemlstry, vol. 28, págs. 618- 627, 25). Además, se ha notificado que la acción de desenslblllzaclón de la capsaicina, que es un agonista del receptor TRPV1, es eficaz para mejorar la función de la vejiga, y por tanto, también se ha sugerido una contribución a la micción (Masayuki Takeda e Isao Araki, publicación Nlppon Yakurlgaku (Folla Pharmacologlca Japónica), vol. 121, págs. 325-33, 23). Además, también se han notificado la contracción de los bronquios provocada por la estimulación con capsaicina, un efecto de inhibición de un antagonista del receptor TRPV1 para esta acción, y similares, y por tanto, también se ha sugerido la implicación en los órganos respiratorios. Se ha dilucidado que el receptor TRPV1 está implicado en diversas enfermedades. A partir de la Información descrita anteriormente, se espera que reguladores del receptor TRPV1 que modulen la función del receptor TRPV1 sean útiles.

Entre tales reguladores de TRPV1, se espera que agonistas que estimulan el receptor TRPV1 Induzcan desenslblllzaclón y antagonistas sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Entre estos agonistas y antagonistas, puesto que los agonistas provocan dolor que Implica la estimulación aguda temporal etc., han llamado la atención antagonistas del receptor TRPV1 que no inducen tal excitación debido a estimulación. Actualmente, se espera que los compuestos que tienen antagonismo del receptor TRPV1 sean útiles ampliamente, por ejemplo, para fármacos analgésicos, fármacos terapéuticos para la Incontinencia urinaria y fármacos terapéuticos para enfermedades respiratorias.

El dolor se define como "una experiencia sensorial y emocional desagradable que está provocada por una lesión

sustancial o latente de un tejido, y una experiencia sensorial y emocional que se describe usando tal expresión". El dolor puede dividirse de manera aproximada en tres categorías: 1. dolor nociceptivo, 2. dolor neuropático y 3. dolor psicogénico.

El dolor nociceptivo es dolor fisiológico provocado por estímulos mecánicos, estímulos térmicos o estímulos químicos. En general, el dolor nociceptivo es dolor agudo y sirve como biosensor basado en experiencias sensoriales desagradables para proteger el cuerpo del peligro. Se ha pensado que el dolor tal como reúma es seguramente dolor agudo. Sin embargo, un periodo prolongado desde la aparición del mismo y la cronicidad de la inflamación provocan dolor crónico.

La hiperalgesia frente a estímulos térmicos o estímulos mecánicos surge tras daño tisular o durante la inflamación. La sensibilización de receptores frente a un material que induce dolor y estímulos que inducen dolor se notifica en la explicación de la hiperalgesia frente a estímulos térmicos o estímulos mecánicos. Los ejemplos de la misma incluyen sensibilización de receptores del dolor debido a mediadores inflamatorios que se producen en la inflamación local y una disminución del pH en la misma, un aumento de la reactividad frente a bradicinina e histamina debido a un aumento en la temperatura de la inflamación local, y sensibilización debida al factor de crecimiento nervioso (NGF) (referencia: Kazuo Hanaoka, Itami -Kiso, Shindan, Chiryo- (Pain -Base, Diagnosis, and Therapy-), Asakura Shoten, 24). Los ejemplos específicos de los mismos incluyen reúma crónico y osteoartritis de rodilla, que son ejemplos típicos. Se han usado antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de dolor inflamatorio debido a reúma crónico y osteoartritis de rodilla con dolor durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, el uso de los mismos está restringido debido a los efectos secundarios debidos a trastornos del aparato digestivo y trastornos renales. Además, aunque se han desarrollado inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX2) para reducir los efectos secundarios de los AINE, existe preocupación sobre efectos secundarios que puedan conducir a insuficiencia cardiaca, que se ha convertido en un problema social. Por consiguiente, se requiere un agente terapéutico contra el dolor inflamatorio que tenga una eficacia superior en la administración oral y que tenga menos efectos secundarios.

El dolor posoperatorio es básicamente dolor inflamatorio que acompaña al daño tisular, e incluye factores de dolor neurogénico, factor derivado de lesión nerviosa. El dolor posoperatorio se divide ampliamente en dolor somático y dolor visceral. El dolor somático se divide además en dolor superficial y dolor profundo. Entre éstos, cuando el dolor posoperatorio grave no se trata, se produce sensibilización nerviosa; por tanto, también se provoca dolor por estímulos inocuos, tales como contacto y presión (alodinia). Cuando se produce tal dolor, existen muchos casos intratables que no pueden controlarse mediante terapia de bloqueo nervioso y la administración de fármacos,... [Seguir leyendo]

Compuesto que se selecciona del grupo que consiste en

(I) (E)-2-(8-tr¡fluoromet¡l-3,4-dih¡drobenzo[b]oxep¡n-5-(2H)-¡l¡den)-N-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1- il)acetamida;

(¡I) (E)-2-(7-tr¡fluoromet¡l-croman-4-¡l¡den)-N-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)acetam¡da;

(¡II) (E)-2-(8-trifluoromet¡l-3,4-d¡hidrobenzo[b]oxep¡n-5(2H)-¡l¡den)-N-(¡ndan-1-ol-4-¡l)acetam¡da;

(¡v) (E)-2-(8-trifluoromet¡l-3,4-d¡h¡drobenzo[b]oxep¡n-5(2H)-¡l¡den)-N-(¡ndan-2-ol-4-¡l)acetam¡da;

(v) (E)-2-(8-trifluoromet¡l-3,4-d¡h¡drobenzo[b]oxep¡n-5(2H)-¡l¡den)-N-(¡ndan-1-ol-6-¡l)acetam¡da;

(vi) (E)-2-(7-cloro-croman-4-¡l¡den)-N-(7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)acetam¡da;

(vil) (E)-2-(7-tr¡fluorometox¡-croman-4-il¡den)-N-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)acetam¡da;

(vlll) (E)-2-(7-trifluoromet¡l-2,2-d¡met¡lcroman-4-¡l¡den)-N-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)acetam¡da;

(¡x) (E)-2-(7-fluoro-8-trifluoromet¡l-3,4-d¡h¡drobenzo[b]oxep¡n-5-(2H)-¡l¡den)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-

tetrahidronaftalen-1-¡l)acetamida;

(x) (E)-2-(7-trifluoromet¡l)esp¡ro[croman-2,1-c¡clobutan]-4-¡l¡den)-N-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-

il)acetamida,

o un isómero óptico de los mismos o una sal de los mismos.

Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además al menos otro fármaco.

Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el al menos otro fármaco se selecciona del grupo que consiste en un agonista opioide, gabapentina, pregabalina, un fármaco antidepresivo, un fármaco antiepiléptico, un fármaco antiarrítmico, un AINE, un fármaco antiinflamatorio y un inhibidor de COX-2.

Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agonista opioide es morfina, el fármaco antidepresivo es duloxetina o amitriptilina, el fármaco antiepiléptico es carbamazepina o fenitoina, el fármaco antiarrítmico es mexiletina, el AINE es diclofenaco, indometacina, ibuprofeno o naproxeno y el inhibidor de COX-2 es Celebrex.

Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el otro fármaco es un fármaco usado en un campo que se selecciona del grupo de artritis reumática crónica, EPOC, enfermedades alérgicas, vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.

Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que los fármacos usados en el campo de la artritis reumática crónica son AINE, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, anticuerpos anti-TNF -a, receptores de TNF-a solubles, esteroides o inmunosupresores, los fármacos usados en el campo de la EPOC o enfermedades alérgicas son agonistas de receptores p2 o esteroides, y el fármaco usado en el campo de la vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria es un fármaco anticolinérgico.

Antagonista de receptor, receptor de potencial transitorio vanilloide de tipo I (TRPV1) que comprende al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2-7 para prevenir o tratar enfermedades y estados seleccionados del grupo que consiste en dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; lumbalgia; dolor tras lesión de la médula espinal; dolor de piernas; causalgia; neuralgia diabética; dolor provocado por edema, quemaduras, esguinces, fracturas óseas, y similares; dolor tras operaciones quirúrgicas; periartritis escapulohumeral; osteoartritis; artritis; dolor por artritis reumática; dolor inflamatorio; dolor por cáncer; migraña; cefalea; dolor de muelas; neuralgia; dolor muscular; hiperalgesia; dolor provocado por angina de pecho, menstruación, y similares; neuropatía; daño nervioso; neurodegeneración; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); asma; hipersensibilidad

de las vías respiratorias; estridor; tos; rinitis; inflamación de mucosas tales como ojos; dermatitis nerviosa; dolencia cutánea inflamatoria tal como psoriasis y eccema; edema; enfermedades alérgicas; úlcera gastroduodenal; colitis ulcerosa; síndrome del colon irritable; enfermedad de Crohn; incontinencia urinaria; incontinencia urinaria imperiosa; vejiga hiperactiva; cistitis; nefritis; pancreatitis; uveítis; esplacnopatía; 5 isquemia; apoplejía; distonía; obesidad; septicemia; y prurito.

1. Compuesto que se selecciona de cualquiera de:

I

F-p

o una sal de los mismos.