Composición para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular.

Composición para su uso en la prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en un pacientecon historia de accidente cerebrovascular,

que comprende icosapentato de etilo como componente eficazde la misma, utilizándose la composición en combinación con inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimaA reductasa.

Composición para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular.

Campo técnico

Esta invención se refiere a composiciones para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular que contiene al menos icosapentato de etilo (abreviado a continuación en el presente documento como EPA-E) .

Antecedentes de la técnica El accidente cerebrovascular se define como un estado patológico en el que se inducen de forma aguda un deterioro del conocimiento y síntoma (s) neurológico (s) por un trastorno cerebrovascular, tal como hemorragia intracerebral e infarto cerebral, y según un informe publicado por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, el accidente cerebrovascular fue la tercera causa popular de muerte en Japón en 2004. Incluso si un paciente tiene la suerte de escapar a la muerte, las secuelas a menudo son tan graves que la calidad de vida del paciente se ve muy deteriorada. Además, una aparición de accidente cerebrovascular está asociada con un alto riesgo de su recurrencia. Por consiguiente, el accidente cerebrovascular se ha convertido en un tema de preocupación pública.

Se conoce desde hace mucho tiempo la relevancia del accidente cerebrovascular con hipertensión, y se ha defendido el control de la tensión arterial y se ha puesto en práctica usando diversos antihipertensores para prevenir la aparición o recurrencia del accidente cerebrovascular. Como resultado, ciertamente disminuyó la mortalidad debida a accidente cerebrovascular de tipo hemorragia intracerebral.

Sin embargo, con la occidentalización de la dieta y el aumento resultante de los pacientes que presentan las denominadas “enfermedades relacionadas con el estilo de vida” tales como diabetes, hiperlipidemia e hipertensión, los tipos de accidente cerebrovascular en Japón han cambiado, y hoy en día, el accidente cerebrovascular en Japón consiste en aproximadamente el 80% en infarto cerebral, aproximadamente el 15% en hemorragia intracerebral y aproximadamente el 5% en hemorragia subaracnoidea. Como está aumentando el infarto cerebral según la occidentalización de la dieta, se ha prestado atención a la hiperlipidemia entre las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, y se ha defendido que se prevendrán enfermedades arterioscleróticas, concretamente, infarto de miocardio, infarto cerebral, y similares, mejorando el colesterol, especialmente la lipoproteína de baja densidadcolesterol (LDL-C) , también conocido como “colesterol malo”.

Con esto como telón de fondo, se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos (por ejemplo KLIS, PATE, J-LIT) que usaron inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA RI) , el denominado “agente de estatina” que tiene una fuente acción hipocolesterolémica, en Japón, y se ha sugerido una determinada eficacia de la estatina en la prevención de la aparición de infarto cerebral. Sin embargo, para la eficacia en la prevención secundaria del accidente cerebrovascular, concretamente, la prevención de su recurrencia, los resultados no han sido satisfactorios hasta la fecha.

Otros compuestos a modo de ejemplo que tienen la acción de mejorar la hiperlipidemia son los ácidos grasos poliinsaturados. El ácido graso poliinsaturado se define como un ácido graso que incluye dos o más dobles enlaces carbono-carbono en una molécula, y los ácidos grasos poliinsaturados se clasifican basándose en la posición del doble enlace en ácido graso 0-3, ácido graso 0-6, etcétera. Los ácidos grasos poliinsaturados 0-3 incluyen ácido (linolénico, ácido icosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , y los ácidos grasos poliinsaturados 0-6 incluyen ácido linolénico, ácido y-linolénico y ácido araquidónico. Los ácidos grasos poliinsaturados se derivan de productos naturales, y presentan diversas acciones incluyendo acción antiarteriosclerótica, acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción hipolipidémica, acción antiinflamatoria, acción antitumoral y acción central, y con su alto grado de seguridad, se incorporan en diversos alimentos, y se venden como fármacos o alimentos saludables.

Se ha notificado que la mortalidad de pacientes con historia de infarto de miocardio disminuyó mediante la administración de una mezcla de éster etílico de EPA (EPA-E) y éster etílico de DHA (DHA-E) , los ácidos grasos poliinsaturados 0-3, durante 3, 5 años (documento de patente 1) . Sin embargo, esta referencia no da a conocer ni sugiere si EPA-E o DHA-E previene la aparición y/o recurrencia de accidente cerebrovascular.

Se ha sugerido que la administración de un aceite de pescado que contiene EPA y DHA debe prevenir daños cerebrales en pacientes que presentan aterosclerosis de la arteria que proporciona riego sanguíneo al cerebro (documento de patente 2) . Sin embargo, esta referencia observó de manera histológica placas en la arteria carótida de los pacientes que se habían sometido a endarterectomía carotídea, pero no puede demostrar efectos sobre la prevención de daños cerebrales y/o la aparición del accidente cerebrovascular.

Recientemente, basándose en los resultados de experimentos con animales y hallazgos clínicos a pequeña escala, se han planificado y se han realizado muchos ensayos clínicos a gran escala para examinar si diversos fármacos que han demostrado tener algunos efectos de mejora de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida pueden prevenir enfermedades arterioscleróticas en el ser humano. Hasta la fecha, sin embargo, los resultados no han sido tal como se esperaban, y especialmente la prevención secundaria del accidente cerebrovascular se encuentra todavía en un estado de ensayo y error.

Está disponible comercialmente EPA-E de alta pureza en Japón con los nombres comerciales de Epadel y Epadel S (fabricados por Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) como fármaco terapéutico para la hiperlipidemia. Se ha notificado que cuando se administra por vía oral tal EPA-E de alta pureza a una dosis de 600 mg por administración y 3 veces al día inmediatamente después de las comidas (cuando el valor de triglicéridos (TG) es anómalo, la dosis se aumentó hasta 900 mg por administración y 3 veces al día, dependiendo del grado de la anomalía) , la concentración de colesterol total en suero (T-Cho) se redujo en del 3 al 6%, y el nivel de TG en suero se redujo en del 14 al 20% (documento no de patente 1) . También se ha notificado en la reunión anual de 2005 del Colegio Americano de Cardiología que, basándose en tal acción, se esperaría que el EPA-E de alta pureza tuviera un efecto de mejora de acontecimientos cardiovasculares de pacientes con hiperlipidemia, y su uso en combinación con estatina fue eficaz para inhibir acontecimientos cardiacos en un ensayo clínico a gran escala (documentos no de patente 2 y 3) . Sin embargo, estas publicaciones no dan a conocer ni sugieren que EPA-E prevenga la aparición y/o recurrencia del accidente cerebrovascular.

[Documento de patente 1] WO 00/48592 (JP 2002-537252 A) .

[Documento de patente 2] WO 03/92673 (JP 2005-529903 A) .

[Documento no de patente 1] Formulario de entrevista sobre fármacos “EPA preparation, Epadel capsule 300”, revisado en julio de 2002 y febrero de 2004, versión 21 emitida en diciembre de 2004; págs. 21-22.

[Documento no de patente 2] Medical Tribune, número del 17 de noviembre de 2005, artículo principal, parte 3, págs. 75-76.

[Documento no de patente 3] Circulation Vol. 112 (N.º 21) , págs. 3362-3363, 2005.

Sumario de la invención En vista de la situación de que el accidente cerebrovascular es todavía una causa principal de muerte y es un grave problema que muchos casos de accidente cerebrovascular sean todavía imposibles de prevenirse mediante la terapia con HMG-CoA RI, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir la recurrencia del accidente cerebrovascular.

Con el fin de resolver los problemas descritos anteriormente, los inventores de la presente invención realizaron un estudio extenso y encontraron que EPA-E tiene un efecto de prevención de la aparición y/o recurrencia de accidente cerebrovascular, y en particular, prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en un paciente que se encuentra más de seis meses después de la aparición de accidente cerebrovascular. La presente invención se ha completado basándose en tales hallazgos. Por consiguiente, la presente invención incluye lo siguiente:

(1) una composición para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular, que contiene al menos EPA-E como su componente eficaz; más específicamente,

(2) una composición para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular en un paciente... [Seguir leyendo]

1. Composición para su uso en la prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en un paciente con historia de accidente cerebrovascular, que comprende icosapentato de etilo como componente eficaz de la misma, utilizándose la composición en combinación con inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.

2. Composición para su uso en la prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en un paciente más de seis meses después de la aparición de accidente cerebrovascular, que comprende icosapentato de etilo como componente eficaz de la misma, usándose la composición en combinación con inhibidor de 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proporción del icosapentato de etilo es del 96, 5% en peso o más en el contenido total de ácidos grasos.

4. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrándose la composición por vía oral a una dosis de 0, 3 a 6, 0 g del icosapentato de etilo al día.

5. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, teniendo la composición un

efecto excelente de prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular después de 3 años desde el inicio de la administración de la misma.

6. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que un sujeto de la administración es un paciente cuya razón TG/HDL-C en suero es de 3, 75 o más.