Composición para prevenir la aparición de acontecimiento cardiovascular en paciente con riesgo múltiple.

Composici6n para su uso en la prevencion primaria de un acontecimiento cardiovascular en un paciente con hipercolesterolemia,

en la que la composicion comprende el ester etilico del acid° todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoico como su componente eficaz y se usa en combinacion con un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa,

en la que el acontecimiento cardiovascular es muerte cardiovascular, infarto de miocardio mortal, muerte cardiaca subita, infarto de miocardio no mortal, angioplastia cardiovascular, o nueva aparici6n de angina en reposo y angina inducida por ejercicio,

y en la que dicho paciente tambien padece hipertrigliceridemia definida por un valor de trigliceridos (TG) sericos de al menos 150 mg/di y colesterolemia HDL baja definida por un valor de C-HDL inferior a 40 mg/d1.

Composición para prevenir la aparición de acontecimiento cardiovascular en paciente con riesgo múltiple

Esta invención se refiere a una composición para su uso en la prevención primaria de un acontecimiento cardiovascular en un paciente con hipercolesterolemia, conteniendo la composición el áster etílico del ácido todo-cis- 5,8,11,14,17-icosapentaenoico (abreviado a continuación en el presente documento con EPA-E) y que se usa en combinación con un inhibidor de la 3-h¡drox¡-3-metilglutaril-coenz¡ma A reductasa.

La occidentalización de la dieta ha dado como resultado el aumento de pacientes que padecen enfermedades relacionadas con el estilo de vida tales como diabetes, hiperlipidemia e hipertensión. Algunas de estas enfermedades conducen finalmente a enfermedades arterioscleróticas tales como Infarto de miocardio, angina de pecho e infarto cerebral. El tratamiento de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida se basa en la mejora del estilo de vida, y más específicamente, en la terapia alimentaria y kinesioterapia. Sin embargo, con frecuencia tal mejora de los hábitos de alimentación o de la falta de ejercicio es difícil en los pacientes que padecen las enfermedades relacionadas con el estilo de vida y habitualmente se transfieren a farmacoterapia con el fin de prevenir un mal pronóstico, por ejemplo, aparición de infarto de miocardio o infarto cerebral.

Un compuesto a modo de ejemplo que tiene la acción de mejorar tales enfermedades relacionadas con el estilo de vida es un ácido graso poliinsaturado. El ácido graso poliinsaturado se define como un ácido graso que incluye dos o más dobles enlaces carbono-carbono en una molécula, y los ácidos grasos poliinsaturados se clasifican por la posición del doble enlace en ácido graso a>3, ácido graso a>6 y similares. Los ácidos grasos poliinsaturados co3 incluyen ácido a-linolénico, ácido icosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y los ácidos grasos poliinsaturados co6 Incluyen ácido linolénico, ácido y-linolénico y ácido araquidónico. Los ácidos grasos poliinsaturados se derivan de productos naturales y muestran diversas acciones incluyendo acción antiarteriosclerótica, acción inhibidora de la agregación de plaquetas, acción hipolipemiante, acción antiinflamatoria, acción antitumoral y acción central, y debido a la alta seguridad, se incorporan ácidos grasos poliinsaturados en diversas clases de alimentos o se comercializan como fármaco o alimento sanos.

Se ha notificado disminución en la tasa de mortalidad en los pacientes que tienen historia de padecer infarto de miocardio para la administración de una mezcla de áster etílico de un ácido graso poliinsaturado co-3, EPA (EPA-E), y áster etílico de un ácido graso poliinsaturado m-3, DHA (DHA-E), durante 3,5 años (véase el documento de patente 1). Sin embargo, los resultados dados a conocer en el documento de patente 1 se refieren a la prevención secundaria, es decir, la prevención de la recidiva, y el fármaco que es eficaz en la prevención secundaria no siempre es eficaz en la prevención primarla.

Basándose en los resultados de experimentos con animales y observaciones clínicas a pequeña escala, recientemente se han planeado muchos ensayos clínicos a gran escala y se han realizado con el fin de confirmar si diversos fármacos que son eficaces en la mejora de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida también pueden prevenir enfermedades arterioscleróticas en el ser humano. Sin embargo, los resultados no han sido necesariamente los previstos y la situación todavía es grave para la prevención de la aparición de acontecimientos cardiovasculares en el caso de pacientes que padecen una pluralidad de factores de riesgo.

EPA-E de alta pureza está disponible comercialmente con los nombres comerciales de Epadel y Epadel S (fabricados por Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) como fármacos terapéuticos para hiperlipidemia. Se ha notificado que cuando se administra por vía oral tal EPA-E de alta pureza a 6 mg por administración y 3 veces al día inmediatamente después de la comida (cuando los TG son anómalos, la dosis se aumenta hasta el nivel de 9 mg por administración y 3 veces al día), la concentración de CT sérico puede reducirse en del 3 al 6%, y los TG séricos pueden reducirse en del 14 al 2% (véase el documento no de patente 1). También se ha notificado en la reunión anual de 25 de The Heart Failure Society of America que, basándose en tal acción, se esperaba que tal EPA-E de alta pureza tuviera los efectos de mejorar los acontecimientos cardiovasculares en pacientes con hiperlipidemia, y que el uso combinado con HMG-CoA Rl fuera eficaz en la inhibición de acontecimientos cardiacos en un ensayo clínico a gran escala. En este ensayo clínico a gran escala (JELIS, Japan EPA Lipid Intervention Study)), se confirmó una supresión estadísticamente significativa de los acontecimientos cardiacos mediante EPA-E para el total de los pacientes con prevención primaria y los pacientes con prevención secundarla, y para los pacientes con prevención secundaria. Por otro lado, en el análisis limitado a los pacientes con prevención primaria, la incidencia de los acontecimientos era inferior en el grupo con EPA-E (el grupo al que se le administró EPA-E en combinación con HMG-CoA Rl) en comparación con el grupo control (el grupo al que sólo se le administró HMG-CoA Rl), aunque esta diferencia no era estadísticamente significativa. Este ensayo también reveló que tras 5 años desde el inicio del ensayo, el valor de colesterol LDL se redujo en un 26% tanto en el grupo con EPA-E como en el grupo control, que no se encontró ninguna diferencia significativa entre estos grupos y que el cambio del valor de colesterol HDL fue ligero en ambos grupos (véase el documento no de patente 2). Este ensayo también reveló que el colesterol total y el colesterol LDL disminuyeron en un 19% y un 25%, respectivamente, tanto en el grupo con EPA-E como en el grupo control, y que los triglicéridos disminuyeron en un 9% (significativo) y un 4% en el grupo con EPA-E y el grupo control, respectivamente, mientras que se observó poco cambio de C-HDL tanto en el grupo con EPA-E como en el grupo control (véase el documento no de patente 3). Hasta ahora no hay ningún informe que analice la prevención de la aparición de los acontecimientos cardiovasculares en el caso de pacientes que tengan dos o más factores de

riesgo.

Documento de patente 1: WO /48592 (JP 22-537252 A)

Documento no de patente 1: Drug Interview Form EPA preparation, Epadel capsule 3, revisado en julio de 22 y en febrero de 24, versión 21 emitida en diciembre de 24; págs. 21-22.

Documento no de patente 2: Medical Tribune, número del 17 de noviembre de 25, reportaje especial 3, págs. 75- 76.

Documento no de patente 3: Lancet, vol. 369, páginas 19 a 198 (27).

En vista de la situación de que hay un grave problema de que la muerte por enfermedad cardiovascular todavía es una causa principal de muerte, y todavía es imposible prevenir muchos casos de acontecimientos cardiovasculares mediante la terapia con HMG-CoA Rl, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir la aparición de los acontecimientos cardiovasculares tal como se define en las reivindicaciones.

Con el fin de solucionar los problemas descritos anteriormente, los inventores de la presente invención realizaron un extenso estudio sobre una terapia de pacientes con hipercolesterolemia y encontraron que EPA-E tiene el efecto de prevenir la aparición de los acontecimientos cardiovasculares en pacientes que padecen múltiples factores de riesgo, y en particular, el efecto de prevenir la aparición de los acontecimientos cardiovasculares en pacientes varones que padecen múltiples factores de riesgo. La presente invención se ha completado basándose en tales hallazgos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a lo siguiente:

Una composición para su uso en la prevención primaria de un acontecimiento cardiovascular en un paciente con hipercolesterolemia,

en la que la composición comprende el áster etílico del ácido todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaeno¡co como su componente eficaz y se usa en combinación con un inhibidor de la 3-hidroxi-3-met¡lglutaril-coenzima A reductasa,

en la que el acontecimiento cardiovascular es muerte cardiovascular, infarto de miocardio mortal, muerte cardiaca súbita, infarto de miocardio no mortal, angioplastia cardiovascular o nueva aparición de angina en reposo y angina inducida por ejercicio,

y en la que dicho paciente también padece hipertrigliceridemia definida por un valor de triglicéridos (TG) séricos de al menos 15 mg/dl y una colesterolemia HDL baja definida por un valor de C-HDL... [Seguir leyendo]

1. Composición para su uso en la prevención primaria de un acontecimiento cardiovascular en un paciente con hipercolesterolemia,

en la que la composición comprende el éster etílico del ácido todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoico como 5 su componente eficaz y se usa en combinación con un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A

reductasa,

en la que el acontecimiento cardiovascular es muerte cardiovascular, infarto de miocardio mortal, muerte cardiaca súbita, infarto de miocardio no mortal, angioplastia cardiovascular, o nueva aparición de angina en reposo y angina inducida por ejercicio,

y en la que dicho paciente también padece hipertrigliceridemia definida por un valor de triglicéridos (TG)

séricos de al menos 15 mg/dl y colesterolemia HDL baja definida por un valor de C-HDL inferior a 4 mg/dl.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente con hipercolesterolemia es un paciente que padece además al menos un factor de riesgo seleccionado del grupo que consiste en

(1) obesidad,

(2) hipertensión o pre-hipertensión, y

(3) diabetes, prediabetes o tolerancia a la glucosa anómala.

3. Composición para su uso según la reivindicación 2, en la que la obesidad se define por un índice de masa corporal (IMC) de al menos 25; la hipertensión o la pre-hipertensión se definen por una presión sanguínea

sistólíca (PSS) de al menos 14 mmHg o una presión sanguínea diastólica (PSD) de al menos 9 mmHg; la

diabetes, la prediabetes o la tolerancia a la glucosa anómala se definen por una glucemia en ayunas (GA) de al menos 126 mg/dl o una hemoglobina A1c (HbA1c) de al menos el 6,5%.

4. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el contenido del éster etílico del ácido todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoico es de al menos el 96,5% en peso en relación

con el contenido total de ácidos grasos y derivados de los mismos.

5. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el éster etílico del ácido todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoico se administra por vía oral a una dosis de ,3 g/día a 6 g/día.

6. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el éster etílico del ácido todo-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoico se administra por vía oral a una dosis de 1,8 g/dia a 2,7 g/día.

7. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el paciente con

hipercolesterolemia es un paciente varón.