Composición para la prevención de la aparición de acontecimientos cardiovasculares.

lcosapentato de etilo para su uso en la prevención de la aparición y/o reaparición de acontecimientos cardiovasculares en un paciente mas de seis meses tras la angioplastia cardiovascular.

Composición para la prevención de la aparición de acontecimientos cardiovasculares

Esta invención se refiere a composiciones para prevenir la aparición y/o reaparición de acontecimientos cardiovasculares que contienen al menos icosapentato de etilo (a continuación en el presente documento abreviado como EPA-E).

La occidentalización de la dieta ha dado como resultado el aumento de pacientes que padecen enfermedades relacionadas con el estilo de vida tales como diabetes, hiperlipidemia e hipertensión. Algunas de estas enfermedades conducen finalmente a enfermedades arteriosderóticas tales como infarto de miocardio, angina de pecho e infarto cerebral y en ocasiones dan como resultado la muerte. Como tratamiento de enfermedades arteriosderóticas, por ejemplo, se utilizan de manera general fármacos o métodos quirúrgicos tales como angioplastia vascular.

Para la prevención de enfermedades arteriosderóticas o la mejora de la calidad de vida, es importante reducir factores de riesgo tales como hiperlipidemia, diabetes, hipertensión y tabaquismo. En el estudio epidemiológico principal en el que se examinaron las tasas de incidencia de hiperlipidemia y arteriopatía coronaria, se encontró una correlación positiva entre la concentración de colesterol total en suero (a continuación en el presente documento abreviado como Co T) o la concentración de triglicéridos en suero (a continuación en el presente documento abreviado como TG) y la aparición de arteriopatía coronaria. Más específicamente, se encontró una correlación positiva incluso más fuerte para la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en suero (a continuación en el presente documento abreviado como Co LDL), mientras que se encontró una correlación negativa para la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad en suero (a continuación en el presente documento abreviado como Co HDL).

La farmacoterapia de la hiperlipidemia se ha vuelto relativamente fácil y en un ensayo clínico a gran escala se ha probado la supresión de la aparición de arteriopatías coronarias mediante una terapia intensiva de la hiperlipidemia usando un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (a continuación en el presente documento abreviado como HMG-CoA Rl). Por ejemplo, cuando a pacientes masculinos con hiperlipidemia sin historia de infarto de miocardio se les administró por vía oral pravastatina sódica durante un periodo promedio de 4,9 años, la concentración de Co T en suero disminuyó en un 2%, la concentración de Co LDL en suero disminuyó en un 26%, la concentración de Co HDL en suero aumentó en un 5% y los TG en suero disminuyeron en un 12%, y como consecuencia, la tasa de incidencia total de infarto de miocardio no mortal y muerte cardiovascular disminuyó en un 31% (The New England Journal of the Medicine, 1995, vol. 333, págs. 131-137). Cuando a pacientes con historia de angina de pecho o infarto de miocardio se les administró por vía oral simvastatina durante un periodo promedio de 5,4 años, la concentración de Co T en suero disminuyó en un 25% y la concentración de Co LDL en suero disminuyó en un 35%, la concentración de Co HDL en suero aumentó en un 8% y los TG en suero disminuyeron en un 1%, y como consecuencia, la tasa de incidencia de acontecimientos cardiovasculares mayores disminuyó en un 34% (The Lancet, 1994, vol. 344, número del, págs. 1383-1389). La disminución en la tasa de Incidencia de los acontecimientos cardiovasculares también fue de aproximadamente el 2 al 3% en otros ensayos clínicos a gran escala usando HMG-CoA Rl (Archives of Internal Medicine, 1999, vol. 159, n.° 1, págs. 1793-182). Estos resultados pueden no ser suficientes para la práctica clínica.

Se ha notificado que cuando se administró por vía oral una cápsula que incluye una composición de ácido graso poliinsaturado co-3 que contiene EPA-E y docosahexanoato de etilo (a continuación en el presente documento abreviado como DHA-E) en una cantidad total de 85 a 882 mg a pacientes en el plazo de tres meses desde la aparición de infarto de miocardio agudo, cada día durante 3,5 años, la tasa de incidencia combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e infarto cerebral no mortal disminuyó en un 2%, y que, aunque la muerte cardiovascular disminuyó en un 3%, no se observó ningún efecto significativo sobre acontecimientos cardiovasculares no mortales (The Lancet, vol. 354, 7 de agosto de 1999, págs. 447-455). También se notificó que su tasa de mortalidad disminuyó cuando se administró 1 g de ácidos grasos esenciales que contenían EPA-E y DHA-E en una cantidad total del 85% a pacientes con historia de infarto de miocardio, cada día durante 3,5 años (documento WO /48592 (JP 22-537252 A)). También se dio a conocer que el uso de EPA o DHA en combinación con un inhibidor de la síntesis de colesterol reprime los acontecimientos cardiovasculares (patente estadounidense n.° 6159993).

EPA-E de alta pureza está disponible comercialmente con los nombres comerciales de Epadel y Epadel S (fabricados por Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) como fármaco terapéutico para la hiperlipidemia. Se ha notificado que cuando se administra por vía oral tal EPA-E de alta pureza a 6 mg por administración y tres veces al día inmediatamente tras las comidas (cuando los TG en suero son anómalos, la dosis puede aumentarse hasta el nivel de 9 mg por administración y tres veces al día), la concentración de Co T en suero y los TG en suero pueden reducirse en del 3 al 6% y en del 14 al 2%, respectivamente (Drug Interview Form EPA prepararon, Epadel capsule 3, revisado en julio de 22; enero de 23; págs. 21-22.), y que, basándose en tal acción, se espera que tal EPA-E de alta pureza ejerza efectos sobre acontecimientos cardiovasculares de pacientes con hiperlipidemia (American Heart Journal, 23, vol. 146, n.°4, págs. 613-62.).

Por otro lado, como opción para el tratamiento de cardiopatia isquémica, se ha llevado a cabo ampliamente un tratamiento quirúrgico, angioplastia cardiovascular tal como PTCA e implantación de endoprótesis coronaria principalmente para pacientes graves, pero es fácil que se produzcan acontecimientos cardiovasculares tras la angioplastia. Por ejemplo, el acontecimiento cardiovascular tras PTCA se debe a reestenosis en el sitio de PTCA, que generalmente significa progresión de la estenosis en más del 5% de la región expandida mediante PTCA, o generación de una nueva lesión en muchos casos. La tasa de reestenosis es aproximadamente del 3-4% y la reestenosis se observa habitualmente cuando han transcurrido seis meses o menos. La tasa de reestenosis puede reducirse usando endoprótesis pero esto no siempre es viable (T. Yamaguchi & M. Kitahara, Kon-nichi no tiryoushishin, publicado por IGAKUSHOIN, págs. 237, 23).

Como tratamiento médico con fármacos tras la angioplastia cardiovascular, a menudo se usan antiagregantes plaquetarios. Por ejemplo, se administra habitualmente una combinación de aspirina y ticlopidina (clopidogrel) cuando se inserta una endoprótesis. Para la prevención de trombos en la endoprótesis, se administra una combinación de aspirina y cilostazol (T. Yamaguchi & M. Kitahara, Kon-nichi no tiryoushishin, publicado por IGAKUSHOIN, págs. 245-246, 23). En particular, el cuidado tras la cirugía se considera importante.

Aunque se han administrado aceite de pescado o ácidos grasos omega-3 a los pacientes con reestenosis en el periodo inestable tras angioplastia cardiovascular, hay informes controvertidos con respecto a su eficacia, aunque existe el punto de vista de que debe empezarse su administración antes de la angioplastia cardiovascular (J Am Coll Cardiol. 17 de mayo de 25;45(1): 1723-8; Am Heart J. junio de 22;143(6):E5; J Am Coll Cardiol. Mayo de 1999;33(6);1619-26; Am J Cardiol 77, 31-36(1996))

Aunque se notificó que la administración durante dos años del HMG-CoA Rl, pravastatina, tras PTCA había reducido la tasa de reestenosis y por tanto había sido eficaz para la represión de los acontecimientos cardiovasculares (Am J Cardiol. 1 de octubre de 2;86(7) : 742-6) así como que la administración durante de tres a cuatro años de fluvastatina desde inmediatamente después de la intervención de la arteria coronaria percutánea reprimió la aparición de los acontecimientos cardiovasculares (JAMA. 26 de junio de 22;287(24):3215-22), se espera un tratamiento mejorado, que permita más represión de los acontecimientos cardiovasculares.

En vista de la situación de que la muerte debida a las enfermedades cardiovasculares todavía es una causa principal de muerte, y de que es un problema grave que todavía sea imposible prevenir muchos acontecimientos cardiovasculares mediante la terapia con HMG-CoA Rl, un objeto de la presente... [Seguir leyendo]

1.	Icosapentato de etilo para su uso en la prevención de la aparición y/o reaparición de acontecimientos cardiovasculares en un paciente más de seis meses tras la angioplastia cardiovascular.
2.	Icosapentato de etilo para su uso según la reivindicación 1, en el que el icosapentato de etilo empieza a administrarse más de seis meses tras la angioplastia cardiovascular.
3.	Icosapentato de etilo para su uso según la reivindicación 2, en el que el icosapentato de etilo empieza a administrarse más de seis meses tras la angioplastia cardiovascular y sigue administrándose durante dos años o más.
4.	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la angioplastia cardiovascular es angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), recanalización coronaria transluminal percutánea (PTCR), aterectomía coronaria direccional (DCA), implantación de endoprótesis coronaria (endoprótesis en la arteria coronaria) o cirugía de revascularización coronaria (revascularización AC).
	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente padece hiperlipidemia.
6.	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la proporción del icosapentato de etilo es el 4% en peso o más del contenido total de ácidos grasos y derivados de los mismos en un medicamento.
7.	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la proporción del icosapentato de etilo es del 96,5% en peso o más en el contenido total de ácidos grasos y derivados de los mismos en un medicamento.
8.	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el icosapentato de etilo se administra por vía oral al paciente a una dosis de ,3 g a 6, g por día.
9.	Icosapentato de etilo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el icosapentato de etilo se administra al paciente en combinación con un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.
	Icosapentato de etilo para su uso según la reivindicación 9, en el que el inhibidor se selecciona del grupo que consiste en pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y sales y derivados de los mismos.