Compuestos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulación de biomarcadores energéticos.

Compuesto que es uno o más de la fórmula:**Fórmula**

donde R11,

R12, y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo -C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e - I, a condición de que si cualquiera de R11, R12, y R13 es H, entonces al menos uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos,

para su uso para tratar un trastorno mitocondrial;

en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatía;

encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurogenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); enfermedades neuromotoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas a la edad; degeneración macular; y diabetes.

Compuestos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulación de biomarcadores energéticos

La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad sobre la Solicitud de Patente provisional de Estados Unidos N° 6/686.826, presentada el 1 de junio de 25, sobre la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 6/71.815, presentada el 21 de julio de 25, y sobre la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 6/776.28, presentada el 22 de febrero de 26. Los contenidos completos de estas solicitudes quedan incorporados aquí a modo de referencia en la presente patente.

Área técnica

La solicitud revela composiciones y métodos útiles para el tratamiento o la eliminación de enfermedades debidas a trastornos mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, síndrome Kearns- Sayre, y mlopatía mltocondrlal, encefalopatía, acidosis láctica, y accidente cerebrovascular.

Antecedentes

Las mltocondrlas son orgánulos en las células eucariotas, a las que se hace referencia popularmente como la central energética de la célula. La molécula adenosín trifosfato (ATP) funciona como una moneda energética o portador de energía en la célula, y las células eucariotas obtienen la mayoría de su ATP de los procesos bioquímicos realizados por las mltocondrlas. Estos procesos bioquímicos Incluyen el ciclo del ácido cítrico (el ciclo del ácido trlcarboxíllco, o ciclo de Kreb), que genera nicotinamida adenlna dinucleótido en su forma reducida (NADH+ H+), a partir de nicotinamida adenlna dinucleótido oxidada (NAD+), y fosforilación oxldatlva, durante la cual la NADH + H+ se oxida de nuevo a NAD+. (El ciclo del ácido cítrico también reduce la flavina adenina dinucleótido, o FAD, a FADFI2; la FADFI2 también participa en la fosforilación oxidativa).

Los electrones liberados por la oxidación de NADFI + Fl+ son transportados por una serie de complejos proteicos (Complejo I, Complejo II, Complejo i i i, y Complejo IV) conocidos como la cadena respiratoria. Estos complejos están Integrados en la membrana Interna de la mltocondrla. El complejo IV, al final de la cadena, transfiere los electrones al oxígeno, que se reduce a agua. La energía liberada a medida que estos electrones atraviesan los complejos se utiliza para generar un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mltocondrla, lo que crea un potencial electroquímico a través de la membrana interna. Otro compuesto proteico, el Complejo V (que no está directamente asociado con los Complejos I, II, III y IV) utiliza la energía almacenada por el gradiente electroquímico para convertir ADP en ATP.

El ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa están precedidos por la glicólisis, en la que una molécula de glucosa se rompe en dos moléculas de piruvato, con una generación neta de dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Las moléculas de piruvato se introducen a continuación en las mitocondrlas, donde se oxidan completamente a CO2 y H2O a través de fosforilación oxidativa (el proceso total se conoce como respiración aeróbica). La oxidación completa de las dos moléculas de piruvato a dióxido de carbono y agua produce aproximadamente al menos 28-29 moléculas de ATP, además de las 2 moléculas de ATP generadas mediante la transformación de glucosa en dos moléculas de piruvato. Si no hay oxígeno disponible, la molécula de piruvato no se introduce en la mltocondrla, sino más bien se convierte en lactato, en el proceso de respiración anaeróbica.

La producción neta total por molécula de glucosa es de ese modo aproximadamente al menos 3-31 moléculas de ATP. El ATP se utiliza para proveer de energía, directa o indirectamente, a casi cada reacción bioquímica en la célula. Por tanto, las (aproximadamente) 28 o 29 moléculas extra de ATP aportadas por la fosforilación oxidativa durante la respiración aeróbica son fundamentales para el adecuado funcionamiento de la célula. La carencia de oxígeno impide la respiración aeróbica y dará como resultado la posible muerte de casi todos los organismos aeróbicos; unos pocos organismos, tales como levaduras, son capaces de sobrevivir utilizando tanto la respiración aeróbica o anaeróbica.

Cuando las células en un organismo son privadas de oxígeno temporalmente, se utiliza la respiración anaeróbica hasta que el oxígeno se encuentre nuevamente disponible o la célula muere. El piruvato generado durante la glicólisis se convierte a lactato durante la respiración anaeróbica. Se cree que la formación de ácido láctico es responsable de la fatiga muscular durante periodos de actividad intensos, cuando el oxígeno no puede ser suministrado a las células musculares. Cuando el oxígeno se vuelve nuevamente disponible, el lactato se convierte de nuevo en piruvato para su utilización en la fosforilación oxidativa.

Los defectos genéticos en las proteínas que componen la cadena respiratoria conducen a estados de enfermedad graves. Una de tales enfermedades es la ataxia de Friedreich (FRDA o FA, por sus siglas en Inglés). La ataxia de Friedreich es un trastorno cardiodegenerativo y neurodegenerativo autosómico recesivo causado por la disminución

en los niveles de la proteína frataxina. La frataxina es importante para el ensamblaje de los grupos de hierro-azufre en los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Las estimaciones de la frecuencia de la FRDA en los Estados Unidos se sitúan en un rango de 1 de cada 22.-29. personas (ver la dirección web www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/1411.htm ), a 1 de cada 5. personas (dirección web www.umc- cares.org/healthJnfo/ADAM/Articles/1411.asp ). La enfermedad causa la pérdida progresiva de la coordinación motora voluntaria (ataxia) y complicaciones cardiacas. Los síntomas comienzan habitualmente en la infancia, y la enfermedad empeora de forma progresiva a medida que el paciente envejece; finalmente los pacientes acaban en silla de ruedas debido a discapacidades motoras.

Otra enfermedad ligada a la disfunción mitocondrial es la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por sus siglas en inglés). La enfermedad se caracteriza por ceguera que ocurre de media entre los 27 y los 34 años de edad (dirección web www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=535 ); la ceguera puede desarrollarse en ambos ojos simultáneamente, o secuencialmente (un ojo desarrollará la ceguera, seguido del otro ojo dos meses más tarde, como término medio). Otros síntomas pueden también ocurrir, tales como anomalías cardíacas y complicaciones neurológicas.

Incluso otro síndrome devastador que es el resultado de defectos mitocondriales es la miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y accidente cerebrovascular (síndrome MELAS). La enfermedad puede manifestarse en niños menores, niños, o adultos jóvenes. Ictus, acompañado de vómitos y ataques epilépticos, son uno de los síntomas más serios; se postula que el deterioro de la mitocondria en ciertas áreas del cerebro es responsable de la muerte celular y de lesiones neurológicas, más que el deterioro del flujo sanguíneo tal como ocurre en un ataque isquémico. A menudo, se presentan otras complicaciones graves, incluyendo síntomas neurológicos, y se encuentran niveles elevados de ácido lácticos en sangre.

Otra enfermedad mitocondrial es el síndrome de Kearns-Sayre (SKS). El SKS se caracteriza por una tríada de características que incluyen: (1) aparición típica en personas menores de 2 años de edad; (2) oftalmoplejía externa, progresiva y crónica; y (3) degeneración pigmentaria de la retina. Además, el SKS puede incluir defectos en la conducción cardíaca, ataxia cerebral, y niveles elevados de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (por ejemplo, >1 mg/dL). Características adicionales asociadas con SKS pueden incluir miopatía, distonía, anomalías endocrinas (por ejemplo, diabetes, retraso del crecimiento o estatura baja, e hipoparatiroidismo), sordera neurosensorial bilateral, demencia, cataratas, y acidosis tubular renal proximal. Por tanto, el SKS puede afectar a muchos sistemas de órganos.

Las cuatro enfermedades anteriores parecen estar causadas por defectos en el complejo I de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones del complejo I al resto de la cadena respiratoria está mediada por el compuesto coenzima Q (también conocida por ubiquinona). La coenzima Q oxidada (CoQox o ubiquinona), es reducida por el complejo I a coenzima Q reducida (CoQred o ubiquinol). La coenzima Q transfiere entonces sus electrones al complejo III de la cadena respiratoria (saltando el complejo II), donde se re-oxida a CoQox (ubiquinona). La CoQox puede entonces participar en interacciones adicionales... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es uno o más de la fórmula:

donde R-n, R12, y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo -C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e - 5 I, a condición de que si cualquiera de Rn, R12, y R13 es H, entonces al menos uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos,

para su uso para tratar un trastorno mitocondrial;

en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatia mitocondrial, encefalopatía, 1 acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Lelgh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurogenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); enfermedades neuromotoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; 15 trastorno bipolar; enfermedades asociadas a la edad; degeneración macular; y diabetes.

2. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde uno o más de los compuestos se selecciona de los compuestos de la fórmula:

4. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde ninguno de R11, R12, y R13 es H y al menos uno de R-n, R12, y R13 no es metilo.

5. Compuesto de la fórmula:

donde Rh se selecciona del grupo que consiste en:

donde * indica el punto de unión de Rh al resto de la molécula;

donde R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e -I, a condición de que al menos uno de R1, R2, y R3 no sea metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos.

6. Compuesto de la fórmula:

donde R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e -I, a

condición de que al menos uno de R1, R2, y R3 no sea metilo; y una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos.

7. Compuesto de la fórmula:

donde Ri, R2, y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e -I, con la condición de que al menos uno de R1, R2, y R3 no sea metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereolsómeros, solvato, o hidrato de los mismos.

8. Compuesto que es uno o más de la fórmula IV:

donde R-n, R12, y R13 se seleccionan Independientemente de H, alquilo -C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e - I, a condición de que si cualquiera de R-n, R12, y R13 es H, entonces al menos uno de los otros dos sustituyentes no es ni H ni metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos,

para su uso para tratar un trastorno mitocondrial;

en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LFION); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurogenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de 15 Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); enfermedades neuromotoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas a la edad; degeneración macular; y diabetes.

9. Compuesto seleccionado del grupo de compuestos en las fórmulas:

donde R1, R2, y R3 se seleccionan Independientemente de alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R-i, R2, y R3 no sea metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos.

1. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, o 9 para su uso para tratar un trastorno mitocondrial.

11. Compuesto que es uno o más de la fórmula Xl-O o de la fórmula Xl-R:

donde Rn, R12, y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo -C1-C4, haloalquilo C1-C4, -CN, -F, -Cl, -Br, e - I, a condición de que si cualquiera de Rn, R12, y R13 es H, entonces al menos uno de los otros dos sustituyentes no sea ni H ni metilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o hidrato de los mismos, para su uso para tratar un trastorno mitocondrial.

12. Compuesto según la reivindicación 11 para su uso según se define en dicha reivindicación, que es

13. Compuesto según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de un trastorno mitocondrial seleccionado del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber(LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); y ataxia de Friedreich (FA).

14. Compuesto según la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según la reivindicación 1 u 11 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurogenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); enfermedades neuromotoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas a la edad; degeneración macular; diabetes; y cáncer.

16. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente

cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); y ataxia de Friedreich (FA).

17. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF).

18. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS).

19. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).

2. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Leigh.

21. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es síndrome de Kearns-Sayre (SKS).

22. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es ataxia de Friedreich (FA).

23. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Parkinson.

24. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Huntington.

25. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Alzheimer.

26. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

27. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales hereditarias; epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (SKS); y ataxia de Friedreich (FA).

28. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF).

29. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular (MELAS).

3. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).

31. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Leigh.

32. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es síndrome de Kearns-Sayre (SKS).

33. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es ataxia de Friedreich (FA).

34. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Parkinson.

35. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Huntington.

36. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es enfermedad de Alzheimer.

37. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso según se define en dicha reivindicación, en donde el trastorno mitocondrial es esclerosis lateral amiotrófica (ELA).