Compuestos novedosos y métodos para terapia.

Un compuesto de estructura (5):**Fórmula**

en la que cada Rb es independientemente alquilo C1-C8,

o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, o aril C6-C10-alquil C1- C4-; R10 es alquilo C1-C8, o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, en la que alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C4; en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado ramificado, normal o cíclico; y sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos del mismo.

Compuestos novedosos y métodos para terapia Se desvelan grupos fosfonato que contienen un análogo de nucleótido, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos 4.659.825, 4.808.716, 4.724.233, 5.142.051, 5.302.585, 5.208.221, 5.352.786, 5.356.896, 5.663.159,

5.977.061 y 05459256, en las publicaciones EP número EP 421.819, 434.450, 481.214, 468.119, 269.947, 481.214, 630.381, 369.409, 454.427, 618.214 y 398.231 y en los documentos WO 95/07920, 27002808A1, 09526734A1, 94/03467, 94/03467, 95/07920, 07/002912, 05/066189, 02/08241 y 94/03467, CN 101066981, Daluge y col. (34th 10 Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy, Oct. 4-7, 1994) , Cihlar y col., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 39 (1) : 117-124 (1995) y Holy y col., "ACS Symp. Ser." 401: 57-71 (1989) y Holy, "Kem. Ind." 38 (10) : 457-462 (1989) , Naessens y col., "Biochem. Pharmacol.", 15 de julio de 1999; 58 (2) : 311-23, Valerianova y col. "Anticancer Res." 2001 Mayo-Junio; 21 (3B) : 2057-64, Parker WB, Shaddix SC, Rose LM, Pham PT, Hua M, Vince R Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. Abr. 2000; 19 (4) : 795-804, Daluge SM, Good SS,

Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parr y NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR, Krenitsky TA. Antimicrob Agents Chemother. Mayo 1997; 41 (5) : 1082-1093, y el documento WO2007/136650. La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura (5) :

en la que 20 cada Rb es independientemente alquilo C1-C8, o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, o aril C6-C10-alquil C1-C4-;

R10 es alquilo C1-C8, o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, en la que alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C4; en la que alquilo se refiere a hidrocarburo saturado ramificado, normal o cíclico; y 25 sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos del mismo.

Otras realizaciones de la invención incluyen el compuesto (5) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el uso de dicho compuesto en el tratamiento de tumores malignos o para la profilaxis o terapia de infecciones víricas, y la combinación del compuesto (1) con otros agentes antivirales o antitumorales.

La presente invención proporciona los compuestos de fórmula (5) , composiciones farmacéuticas que emplean dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos. Con fines de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y cuando corresponda, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se modifique por el contexto inmediato:

Alquilo se refiere a hidrocarburos saturados ramificados, normales o cíclicos C1-C15. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, n-, sec-, iso-y terc-butilo, pentilo, isopentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, neopentilo, y t-pentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

Alquenilo se refiere a hidrocarburos ramificados, normales o cíclicos C2-C15 que contienen al menos 1 45 (generalmente 1-3) doble enlace orientado a cis o trans conjugado o sin conjugar, incluyendo alilo, etenilo, propenilo, isopropenilo, 1-, 2-y 3-butenilo, 1-y 2-isobutenilo y similares.

Alquinilo se refiere a hidrocarburo ramificado, normal o cíclico C2-C15 que tiene al menos 1 (generalmente 1-3) triple enlace, por ejemplo, 2-propinilo.

Alcoxi se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tercbutoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-y similares. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi inferior" se refiere a los grupos alcoxi que tienen 1-7 carbonos y preferiblemente 1-4 carbonos.

Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

Haloalquilo se refiere a alquilo como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halo como se define en el presente documento. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor en el grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo en el alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos átomos de hidrógeno reemplazados por átomos halo.

Alquilamino se refiere a alquil-NH-, en el que alquilo se define en el presente documento.

Heteroalquilo se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y en uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden situarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen 6-14 átomos de carbono en la porción anular. Preferiblemente, el arilo es un arilo (C6-C10) . Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes, tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C (O) -O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C (O) -, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterocicloalquilo y similares.

Además, arilo se refiere a un sustituyente aromático que contiene únicamente átomos de carbono en el anillo que puede ser un anillo sencillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que están condensados entre sí, unidos covalentemente, o unidos a un grupo común, tal como un resto metileno o etileno. El grupo de unión común también puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxígeno como en difeniléter, o nitrógeno como en difenilamina. Arilamino se refiere a aril-NH2-.

Aralquilo se refiere a aril-alquil-, en el que arilo y alquilo se definen en el presente documento.

Aralquenilo se refiere a aril-alquenil-, en el que arilo y alquenilo se definen en el presente documento.

Aralquinilo se refiere a aril-alquinil-, en el que arilo y alquinilo se definen en el presente documento.

Cicloalquilo se refiere a anillos hidrocarburo saturados, monocíclicos o bicíclicos, que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono como miembros del anillo) . El cicloalquilo puede unirse a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que tal unión viole los requisitos de la valencia.

Isómero se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Además, como se usa en el presente documento, la expresión "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse en un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de estructura (5) :

en la que cada Rb es independientemente alquilo C1-C8, o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, o aril C6-C10-alquil C1-C4-; R10 es alquilo C1-C8, o alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, en la que alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C4; en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado ramificado, normal o cíclico; y sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada Rb es independientemente alquilo C1-C4 o bencilo, R10 es alquilo C1-C4; y sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre

y sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos de los mismos.

4. Un compuesto seleccionado entre:

y 5

y sales terapéuticamente aceptables y/o isómeros ópticos enriquecidos de los mismos.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre un agente antivírico o un agente antitumoral/antineoplásico.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el agente antivírico se selecciona entre el grupo que consiste de 3’-azido-3’-desoxitimidina (zidovudina, AZT) , 2’-desoxi-3’-tiacitidina (3TC) , 2’, 3’-didesoxi-2’, 3’didehidroadenosina (D4A) , 2’, 3’-didesoxi-2’, 3’-didehidrotimidina (D4T) , carbovir (carbocíclico 2’, 3’-didesoxi-2’, 3’didehidroguanosine) , 3’-azido-2’, 3’-didesoxiuridina, 5-fluorotimidina, (E) -5- (2-bromovinil) -2’-desoxiuridina (BVDU) , 2cloro-2’-desoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorouridina, 5-fluoro-2’-desoxiuridina, 5trifluorometil-2’-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluoroorótico, metotrexato, triacetiluridina, 1- (2’-desoxi-2’-fluoro1-beta-D-arabinosil) -5-yodocitidina (FIAC) , tetrahidroimidazo (4, 5, 1-jk) - (1, 4) -benzodiazepin-2 (1H) -tiona (TIBO) , 2’-nor-GMP cíclico, 6-metoxipurina arabinósido (ara-M) , 6-metoxipurina arabinósido 2’-O-valerato, citosina arabinósido (ara-C) , 2’, 3’-didesoxinucleósidos, nucleósidos acíclicos, nucleótidos acíclicos, ribavirina (adenina arabinósido) , 2-tio6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina, foscarnet (fosfonoformiato trisódico) , citoquinas, interferones incluyendo interleucinas, factores estimuladores de colonias de macrófagos/granulocitos, antagonistas de las citoquinas, receptores de interleucinas solubles e inhibidores de la proteína quinasa C.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el agente antitumoral/antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleuquina (Prokine®) ; Aldesleuquina (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoina (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim ®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfan intravenoso (Busulfex®) ; busulfan oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatino (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucilo (Leukeran®) ; cisplatino (Platinol®) ; cladribine (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Injection®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) : dacarbazina (DTIC-Dome®) , dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorrubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin ®) ; daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; Denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) : doxorrubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®) ; doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®) ; doxorrubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (dromostanolone®) ; propionato de dromostanolona (masterone injection®) ; Elliott’s B Solution (Elliott’s B Solution®) ; epirrubicina (Ellence®) ; Epoetin alfa (epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ; etopósido, VP-16 (Vepesid®) : exemestano (Aromasin®) ; Filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina (intraarterial) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®) ; folvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) ; acetato de goserelina (Zoladex Implant®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (Histrelin implant®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®) ; idarrubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecan (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid ®) ; letrozol (Femara®) ; leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®) ; acetato de leuprólido (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol ®) : lomustina-CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina, mostaza de nitrógeno

(Mustargen®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalan, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsalen (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; Nofetumomab (Verluma®) ; Oprelvekin (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel 5 (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane®) ; palifermina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine) ®) ; pegaspargasa (Oncaspar®) ; Pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disodio (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; porfímero de sodium (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; Rasburicasa (Elitek®) ; Rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; Sargramostim (Prokine ®) ; sorafenib (Nexavar®) ; 10 estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; tenipósido, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecan (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; Tositumomab (Bexxar®) ; Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®) ; Trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoína, ATRA (Vesanoid®) ; uracilo de mostaza (Uracil Mustard Capsules®) ; valrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ;

y zoledronato (Zometa®) .

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en la inhibición del crecimiento de un tumor/cáncer en un sujeto.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en la inhibición de la proliferación celular de células de un tumor/cáncer en un sujeto.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular en un sujeto. 25

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un sujeto.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de una 30 enfermedad hematológica en un sujeto.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (NHL) .

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para usar en la inhibición del crecimiento de un tumor/cáncer en un sujeto.