Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:**Fórmula**

W es CH2 u O;

Q es

R1 es:

(i) alquilo C3-6;

(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, - CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;

(iii) fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; o

(iv) piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;

R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 o fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;

n es cero, 1 o 2;

cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, C1-3 alcoxi y/o fluoroalcoxi C1-3;

R4 es H o -CH3;

G es:

(i) -NRaRa;

(ii) -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NH(CRdRd)1-4OH, -NHRe o NReRe;

(iii) -NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;

(iv) -NRa[(CRaRa)0-3(cicloalquilo C3-6)], en donde dicho cicloalquilo C3-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH;

(v) heterociclilo con entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)0- 3C(O)ORa y/o -(CRdRd40 )0-40H; o

(vi) -NRaC(O)ORa;

cada Ra es independientemente H, alquilo C1-4 y/o hidroxialquilo C1-3;

cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y

cada Re es independientemente -(CRaRa)1-3C(O)ORa.

Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1 Pi para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a compuestos bicíclicos sustituidos útiles como agonistas del S1 Pi. En el presente documento se proporcionan compuestos bicíclicos sustituidos, composiciones que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos para su uso en terapia. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el agonismo S1Pi, tales como enfermedades autoinmunes y enfermedades vasculares.

Antecedentes de la invención

Se ha demostrado que la esfingosina-1 -fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado una agregación de las plaquetas, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxia de células endoteliales y de leucocitos, angiogénesis in vitro de células endoteliales y tráfico de linfocitos. Los receptores S1Pi son por lo tanto buenas dianas para una gran diversidad de aplicaciones terapéuticas tales como la inhibición del crecimiento tumoral, enfermedades vasculares y enfermedades autoinmunes. La S1P señaliza las células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteínas G denominados S1 Pi o S1P1, S1P2 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4, y S1P5 o S1P5 (anteriormente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente).

La S1P es importante en todo el cuerpo humano en ya que también es un regulador importante de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, la S1P regula la angiogénesis, la estabilidad y la permeabilidad vasculares. En el sistema inmunitario, la S1P es reconocida como un importante regulador del tráfico de los linfocitos T y B. La interacción de la S1P con su receptor S1P1 es necesaria para la salida de las células inmunitarias desde los órganos linfáticos (tales como el timo y los nodulos linfáticos) a los vasos linfáticos. Por lo tanto, se demostró que la modulación de los receptores de la S1P era crítica en la inmunomodulación, y los modulares del receptor de la S1P son nuevos agentes inmunosupresores.

El receptor S1P1 es expresado en varios tejidos. Es el miembro de la familia predominante expresado en linfocitos y juega un importante papel en el tráfico de linfocitos. La regulación por disminución del receptor S1Pi desorganiza la migración de linfocitos y su migración dirigida a diversos tejidos. Esto da como resultado un secuestro de los linfocitos en los órganos linfáticos, disminuyendo así el número de linfocitos circulantes que son susceptibles de migrar hacia los tejidos afectados. Por lo tanto, el desarrollo de un agente del receptor S1Pi que suprima la migración de los linfocitos hacia los sitios diana asociada con los procesos autoinmunes e inflamatorios anómalos podría ser eficaz en varios estados patológicos autoinmunes e inflamatorios.

De entre los cinco receptores S1Pi, el S1Pi tiene una amplia distribución y es muy abundante en las células endoteliales, donde trabaja junto con el S1P3 para regular la migración, la diferenciación y la función de barrera celulares. La inhibición de la recirculación de los linfocitos mediante una modulación no selectiva del receptor de la S1P produce una inmunosupresión clínica que evita el rechazo de trasplantes, pero dicha modulación también da como resultado una bradicardia transitoria. Algunos estudios han demostrado que la actividad del S1Pi está significativamente correlacionada con la reducción en los linfocitos circulantes. Por el contrario, el agonismo del receptor S1P3 no es necesario para su eficacia. Más bien, la actividad del S1P3 juega un papel significativo en la toxicidad aguda observada con los agonistas no selectivos del receptor de la S1P, dando como resultado unos efectos cardiovasculares indeseables, tales como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 351 (24); Sanna y col., J. Biol. Chem., 279: 13839 (24); Anliker y col., J. Biol. Chem., 279: 2555 (24); Mandala y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 39: 758 (24).)

Un ejemplo de un agonista del S1P1 es el FTY72. Se ha demostrado que este compuesto inmunosupresor FTY72 (documento JPI 1826-A) reduce los linfocitos circulantes en animales y en seres humanos, y que tiene una actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y de trastornos inmunitaños. El uso del FTY72 en seres humanos ha sido eficaz para reducir la tasa de rechazo de órganos en trasplantes renales humanos y para aumentar las tasas de remisión en las recaídas de la esclerosis múltiple recidivante remitente (véase Brinkman y col., J. Biol. Chem., 277: 21453 (22); Mandala y col., Science, 296: 346 (22); Fujino y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 35: 45658 (23); Brinkman y col., Am. J. Transplant., 4: 119 (24); Webb y col., J. Neuroimmunol., 153: 18 (24); Morris y col., Eur. J. Immunol., 35: 357 (25); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 18: 38 (25); Kahan y col., Transplantation, 76: 179 (23); y Kappos y col., N. Engl. J. Med., 335: 1124 (26)). Después de su descubrimiento, se ha establecido que el FTY72 es un profármaco, que es fosforilado in vivo por las cinasas de esfingosina a un agente más activo biológicamente que tiene actividad agonista en los receptores S1Pi, S1P3, S1P4 y SIP5. Es esta actividad sobre la familia de receptores S1P la que es ampliamente responsable de los efectos farmacológicos del FTY72 en animales y en seres humanos.

Algunos estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con el FTY72 da como resultado una bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos y col., N. Engl. J. Med., 335: 1124 (26)). Habitualmente se cree que la bradicardia observada es debida al agonismo del receptor S1P3. Esta conclusión se basa en varios experimentos basados en células y con animales. Estos incluyen el uso de animales con el S1P3 inactivado que, al contrario que los ratones naturales, no muestran bradicardia después de la administración del FTY72 y el uso de compuestos selectivos para el S1Pi (Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 351 (24); Sanna y col., J. Blol. Chem., 279: 13839 (24); y Koyrakh y col., Am. J. Transplant., 5: 529 (25)).

Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas del S1 P-i: el documento WO 3/61567 (Publicación de Patente de EE.UU. N2 25/756), el documento WO 3/62248 (Patente de EE.UU. N2 7.351.725), el documento WO 3/62252 (Patente de EE.UU. N2 7.479.54), el documento WO 3/73986 (Patente de EE.UU. N2 7.39.721), el documento WO 3/15771, el documento WO 5/58848, el documento WO 5/833, el documento WO 5/8289 (Publicación de Patente de EE.UU. N2 27/231), el documento WO 6/47195, el documento WO 6/1633, el documento WO 6/115188, el documento el documento WO 6/131336, el documento WO 27/24922, el documento WO 7/1933, el documento WO 7/116866, el documento WO 8/23783 (Publicación de Patente de EE.UU. N2 28/2535), el documento WO 8/2937, el documento WO 8/114157, el documento WO 8/7482, el documento WO 9/43889, el documento WO 9/5779, el documento W29/8728, el documento WO21/69949, el documento WO21/72352, el documento WO21/81692 y la Patente de EE.UU. N2 6.69.143. Véase también Hale y col., J. Med. Chem., 47: 6662 (24).

Todavía existe una necesidad de compuestos útiles como agonistas del S1P1 y que tengan además selectividad sobre el S1P3.

Los solicitantes han encontrado potentes compuestos que tienen actividad como agonistas del S1P1. Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas del S1P1 y que son selectivos sobre el S1P3. Se prevé que estos compuestos sean útiles como productos farmacéuticos con una estabilidad, una biodisponibilidad y un índice terapéutico deseables y unos valores de toxicidad que son importantes para su farmacopotencialidad.

Breve declaración de la invención

La presente invención proporciona compuestos bicíclicos sustituidos que son útiles como moduladores de la actividad del S1P1, incluyendo sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para la elaboración de los compuestos de la presente invención o de estereoisómeros o sales de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

HO R4

R1Q~fN'/¡

O-N

(I)

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

W es CH2 u O; Q es

R1 es:

(i) alquilo C3-6;

(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, - CN, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1.2;

(iii) fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1.3 y/o fluoroalcoxi C1-2; o

(iv) piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi Ci_2;

R2 es alquilo Ci-e, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 o fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1.3 y/o fluoroalcoxi Ci-2; n es cero, 1 o 2;

cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, C1-3 alcoxi y/o fluoroalcoxi C1.3;

R4 es H-CH3;

G es:

(jiij -iNinon 11 ;i-3i-t 1-1 , en oonue n y n juruu con el átomo de carbono al que están unidos

forman un anillo espirocicloalquilo C3-6l

(iv) -NRa[(CRaRa)o-3(cicloalquilo C3-6)], en donde dicho cicloalquilo C3-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)i-3C()Ra y/o -(CRdRd)i-4OH;

(v) heterociclilo con entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)o- 3C()Ra y/o -(CRdRd)-4oH; o

(vi) -NRaC()Ra;

cada Ra es independientemente H, alquilo C1.4 y/o hidroxialquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y cada Re es independientemente -(CRaRa)i-3C()Ra.

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R2 es -CF3; y G es:

(i) -NRaRa;

(¡i) -NH(CRdRd)1-3C()Ra, -NHRe o NReRe;

(iii) -NH(CH2)i-3CRbRcC()Ra, en donde Rb y R° junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;

(iv) -NRa[(CRaRa)o-2(c¡cloalquilo C4-e)], en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyeles elegidos independientemente de entre -(CRdRd)i-3()Ra y/o -(CRdRd)i-4H;

(v) piperidinilo, piperacinilo o morfolinilo, cada uno sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)o-3C()ORa y/o -(CRdRd)o-4H; o

(vi) -NRaC()Ra;

cada Ra es independientemente H y/o alquilo Ci-4; y cada Re es independientemente -(CH2)i-3C()Ra.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 con la Fórmula (Illa):

OH

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: G es:

(i) -NRaRa;

(ii) -NH(CRdRd)i-3C()ORa, -NHRe o NReRe;

(iii) -NH(CH2)i-3CRbRcC()Ra, en Idonde Rb y R° junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;

(iv) -NR(cicloalquilo C4-6), en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyeme elegido de entre -(CH2)i-3C()Ra;

(v) piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyeme elegido de entre -(CH2)o-3C()ORa; o

(vi) -NRaC()Ra; y

cada Rd es independientemente H y/o -CH3.

OH

(IVc)

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: G es -NH2 o -NH(CH2)i-2C()H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 con la Fórmula (Vd):

una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

G es:

(i) -NHRao-N(CH3)2;

(ii) -NH(CH2)i.3C()Ra, -NHCH2CH(CH3)C()Ra, -NHCH2C(CH3)2C()Ra, -NH-CH(CH3)(CH2)i.2C()Ra o -N(CH2CH2CH2C()H)2;

(iii) -NHCH2CRbR°C(Ó)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3.6;

(iv) -NH(cicloalquilo C4.6), en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -C()ORa;

(v) piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -CH2C()ORa; o

(vi) -NHC()(alquilo C1.4).

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se elige de entre: (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-4-ol racémico, TFA (1); -2-amino-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-

1 H-inden-1-ol racémico, sal del TFA (2); -2-amino-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-

1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico, sal del TFA (3); (3fí*,4/?*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA (4); ácido 3-((3R*,4R*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluor- ometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (5); 4-hidroxi-7-(5-(3- fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il-carbamato de (3R*,4S*)-ferc-butilo racémico (6 y 7); (3S,4R)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (8); (3R,4S)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (9); (3R*,4S*)-3-(isopropilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (1); cis-3-(ciclohexilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (11); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3- ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (12); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexano-carboxilato de etilo racémico, sal del TFA (13); 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7- (5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (14); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (15); ácido 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (16); (3R*,4S*)-3-(dimetilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (17); (3R*,4S*)-3-(ciclobutilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (18); (3R*,4S*)-3-(ciclopentilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4- ol racémico, sal del TFA (19); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoato de etilo racémico, sal del TFA (2); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-

4-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclopentanocarboxílico racémico, sal del TFA (21); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(tr¡fluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)croman-3-ilam¡no)-2- metilpropanoico racémico, sal del TFA (22); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-

1.2.4- oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropano¡co racémico, sal del TFA (23); ácido (1S,3R)-3-((3S,4R)-4-

hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilam¡no) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (24); ácido (1 R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (25); ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (tr¡fluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (26); ácido 3-((3S,4R)-4- hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilam¡no) butanoico, sal del TFA (27); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)

butanoico, sal del TFA (28); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (29); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fen¡l-4-(trifluorometil)isoxazol-5- ¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA (3); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi- 7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)met¡l) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA (31); ácido (1 S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3- ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (32); ácido (1S,3s)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (33); ácido 3- ((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2- dimetilpropanoico, sal del TFA (34); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico, sal del TFA (35); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (36); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluoromet¡l)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (37); ácido 1 -(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (38); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3- fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (39); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3- ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (4); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (41); ácido 4,4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilazan-ediil) dibutanoico, sal del TFA (42); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-ox-adiazol-3- il)croman-3-ilamino)pentanoico, sal del TFA (43); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-¡lam¡no)pentanoico, sal del TFA (44); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxad¡azol-3-il)croman-3-ilam¡no)-2-met¡lpropano¡co, sal del TFA (45); ácido 3- ((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2- metilpropanoico, sal del TFA (46); (3/7*,4S*)-7-(5-(3-fen¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3- (piperidin-1 -il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (47); ácido 2-(1-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético racémico, sal del TFA (48); ácido 2- (-1 -((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperi-din-3-il) acético, sal del TFA (49); ácido 2-(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético (5); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-

1.2.4- oxad¡azol-3-¡l)croman-3-¡l)p¡perid¡n-3-¡l) acético, sal del TFA (51); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (52); ácido 3-((3R,4S)- 4-Hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-¡lamino) propanoico, sal del TFA (53); ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA (54); ácido -(1-hidroxi-5-(5-(3-fenil-4-(tri-fluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- dihidro-1 H-inden-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (55); ácido 3-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (56); ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)iso-xazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-

3- ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (57); ácido (1 R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (58); ácido (1 R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (59); ácido (1 R,3R)-3-((3S,4R)-4-h¡drox¡-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-¡lamino) ciclohexanocarboxílico (6); ácido (1S,4S)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-

4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (61); ácido (1 R,4R)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (62); ácido (1 R,3S)-3-((3S,4R)-4-h¡drox¡-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-¡lamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (63); ácido (1S,3R)-3-((3R,4S)-4- hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilam¡no) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (64); ácido (1 R,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- ¡l)croman-3-ilam¡no) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (65); ácido (1 R,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4- (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (66); ácido 2- ((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (67); ácido 2-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (68); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3- ¡l)croman-3-ilam¡no) butanoico, sal del TFA (69); ácido 4-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-

1.2.4- oxad¡azol-3-il)croman-3-¡lam¡no) butanoico, sal del TFA (7); ácido 2-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4-

(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡lamino) acético racémico, sal del TFA (71); y ácido 4-(1 -hidroxi-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (72).

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 - 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 o de un estereoisómero o una 1 sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una

enfermedad autoinmune o de una enfermedad inflamatoria crónica.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o de una enfermedad inflamatoria crónica.