Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C.

Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C que se representa por la siguiente fórmula,

para su uso en un método para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas:

donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo;

Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi, y

n es un entero de entre 1 a 5.

Compuestos de N- (1-fenil-2-ariletil) -4, 5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores α2B o α2B y α2C.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de N- (1-fenil-2-ariletil) -4, 5-dihidro-2H-pirrol-5-amina. Estos compuestos son moduladores selectivos del subtipo de los adrenoceptores α2B o α2B y α2C y son útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a dolor crónico, dolor 10 visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas, y otras enfermedades neurodegenerativas.

Descripción de la técnica relacionada Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integral que se han clasificado en dos amplias clases, los receptores α y β adrenérgicos. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico tras la unión de las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.

La norepinefrina se produce en las terminaciones nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina está producida 20 por la médula adrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos por estos compuestos constituye un fundamento para la clasificación: los receptores α tienden a unirse a la norepinefrina más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de unión preferida de estas hormonas es la contraria para los receptores β. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción del músculo liso inducida por la activación del receptor α son opuestas a las respuestas inducidas por la 25 unión al receptor beta.

Posteriormente, la distinción funcional entre los receptores α y β fue resaltada y refinada además mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de diversas fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores α y β adrenérgicos se subdividieron adicionalmente en los subtipos α1, α2, β1, y β2. Se han reconocido 30 diferencias funcionales entre los receptores α1 y α2, y se han desarrollado compuestos que presentan unión selectiva entre estos dos subtipos. De esta manera, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se ha notificado la capacidad selectiva del enantiómero R- (+) de la terazosina para unirse selectivamente a receptores adrenérgicos del subtipo α1.La selectividad α1/α2 de este compuesto se ha descrito como significativa porque se considera que la estimulación agonista de α2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras que se 35 considera que el antagonismo del receptor α2 aumenta la secreción de estas hormonas. De esta manera, se considera que el uso de bloqueantes α-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, está limitado por su inducción del receptor α2 adrenérgico mediada por la concentración aumentada de catecolamina en plasma y las secuelas fisiológicas consiguientes (aumento de la frecuencia cardiaca y de la contracción del músculo liso) . 40

Para consultar los antecedentes generales sobre los receptores α-adrenérgico, se recomienda consultar Robert R. Ruffolo, Jr., α-Adrenoceptors: Molecular Biology, Biochemistr y and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) donde se analiza la base de la subclasificación α1/α2, la biología molecular, la transducción de la señal, las relacionas de estructura-actividad de los agonistas, las funciones del receptor, y las 45 aplicaciones terapéuticas de los compuestos que presentan afinidad por los receptores α-adrenérgicos.

La clonación, secuenciación y expresión de los subtipos del receptor α derivados de tejidos animales ha llevado a la subclasificación de los adrenoreceptores α1 en los subtipos α1A, α1B, y α1D. De forma similar, los adrenoreceptores α2 se han clasificado también en los subtipos de receptor α2A, α2B, y α2C. Cada subtipo de receptor α2 parece presentar 50 sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un receptor α2 pan-agonista (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista.

Entre otras indicaciones, tales como el tratamiento del glaucoma, hipertensión, disfunción sexual, y depresión, 55 determinados compuestos que tienen actividad agonista del receptor α2 adrenérgico son analgésicos conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseables cuando se tratan trastornos modulados por los adrenoreceptores α2. Por ejemplo, se ha encontrado que muchos compuestos que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor frecuentemente tienen efectos secundarios indeseables, tales como producir hipotensión y sedación a dosis sistémicamente eficaces. Se necesitan nuevos 60 fármacos que proporcionen alivio del dolor sin producir estos efectos secundarios indeseables. Adicionalmente, se necesitan agentes que presenten actividad contra el dolor particularmente el dolor crónico, tal como dolor neuropático y visceral crónicos

Otros documentos de la técnica anterior incluyen:

El documento EP 0 370 320 A1 que describe agentes antiprotozoarios convencionales junto con un derivado de lactamimida que son composiciones farmacéuticas que se han notificado como eficaces para el tratamiento de una infección protozoaria resistente a fármacos, particularmente, infección por malaria resistente a fármacos en seres 5 humanos; este documento describe compuestos donde Ar es un grupo fenilo (véase la fórmula de la presente reivindicación 1) ;

El documento WO 2008/115141 A que describe derivados de 4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-2-amina y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos o gastrointestinales; 10

El documento WO 2008/123821 A1 que describe derivados de 4, 5-1H-imidazol-2-amina para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos o gastrointestinales;

El documento US 3900565 A describe composiciones farmacéuticas con propiedades hipoglicémicas y diuréticas 15 que contienen derivados de bencihidrilactamimida como principio activo.

El documento US 3963701 A describe derivados de bencihidril lactamimida que se han notificado como útiles como agentes diuréticos y anticoagulantes.

El documento FR 2265373 A1 que describe numerosas piridialquilamidinas que se han notificado como útiles como agentes antidiabéticos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que tienen selectividad para los subtipos de adrenoreceptores α2, por ejemplo, los subtipos de receptores α adrenérgicos 2B y/o 2C. 25

Otros objetos de la presente invención serán evidentes a partir de una lectura de la presente memoria descriptiva.

Sumario de la invención La presente invención, tal como se define por las reivindicaciones, proporciona compuestos que son compuestos de N- (1-fenil-2-ariletil) -4, 5-dihidro-2H-pirrol-5-amina. Estos compuestos son moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C y son útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otros trastornos neurodegenerativos. Más particularmente, estos compuestos son 3, 4-dihidro-2H-pirrol-5-aminas N-35 sustituidas que tienen selectividad para los receptores adrenérgicos alfa 2B o alfa 2B y alfa 2C.

La presente invención proporciona un modulador selectivo de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C representados por la siguiente fórmula, para su uso en un método de tratamiento del dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades 40 neurodegenerativas:

donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, fluoro, cloro, y metilo; 45

Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre los grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y

n es... [Seguir leyendo]

1. Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C que se representa por la siguiente fórmula, para su uso en un método para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas: 5

donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo;

Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con cualquier grupo 10 funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi, y

n es un entero de entre 1 a 5.

2. El modulador selectivo del subtipo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar se selecciona entre el 15 grupo que consiste en: fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro y bromo, y/o un grupo metilo o un grupo metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo, y un grupo bromo o un grupo cloro.

3. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene selectividad para el 20 subtipo 2B del receptor adrenérgico y carece de cualquier actividad para el subtipo 2C del receptor adrenérgico, donde R es H o mono o dicloro o dimetilo o flúor, cloro y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro y bromo y/o un metilo, y/o un metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo y un grupo bromo o uno cloro. 25

4. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene actividad en el subtipo 2B del receptor adrenérgico, donde la actividad de CE50 es menor de 5 nM, donde R es dimetilo o mono o dicloro y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, que pueden estar no sustituido o sustituido con dos grupos cloro o un grupo metilo; y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo metilo o un grupo cloro. 30

5. el modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

o 35

.

6. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras 5 enfermedades neurodegenerativas:

donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo; 10

Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo se puede unir al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y

n es un entero de entre 1 a 5. 15

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

o

.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 5

10. Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C, representado por la fórmula:

donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo; 5

Ar es un grupo arilo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos piridina, donde dicho grupo arilo se puede unir al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y

n es un entero de entre 1 a 5. 10

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde Ar está sustituido con uno o dos grupos metilo, y un grupo bromo o un grupo cloro.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde Ar está sustituido con un grupo metilo o un grupo 15 cloro.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, seleccionado entre el grupo que consiste en:

o 20

.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo que consiste en: