Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares.

Un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad de ojo seco,

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o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares Antecedentes de la invención Un trastorno oftalmológico, ojo seco, es una queja común de los pacientes oftalmológicos. Condiciones sin dirección de ojo seco pueden conducir a la erosión y la abrasión de la superficie de las células epiteliales de la córnea, aumentando la susceptibilidad a la infección. La progresión de la enfermedad puede conducir a la ulceración de la córnea, incluso la pérdida de la vista.

Una variedad de irritantes, lesiones y condiciones médicas predisponen a los individuos al inicio de la disminución de la secreción de la glándula lagrimal dando lugar a niveles deficientes de lágrimas acuosas que protegen y nutren la superficie del ojo. Existen factores ambientales como la gran altura, climas áridos y venteados, la contaminación del aire, aire 15 desecado de calefacción central y aire acondicionado central, y la exposición al humo del cigarrillo que puede establecer y/o potenciar el deterioro de la cantidad y calidad de la producción de lágrimas. Incluso el uso extenso del ordenador puede ser un factor que contribuye ya que los estudios han demostrado una disminución significativa de la velocidad de parpadeo para los usuarios que concentran su atención en las pantallas de ordenador. Algunos avances en el cuidado de los ojos, comenzando con la introducción de los lentes de contacto, y en la actualidad, la popularidad del procedimiento LASIK para la corrección de la visión, han contribuido al reciente crecimiento del número de sujetos con ojo seco. El uso de lentes de contacto resulta en la absorción de la película lagrimal por la lente, con la resultante irritación física de la conjuntiva en los párpados. LASIK puede tener un efecto secundario de lesión en el ojo ya que los nervios a menudo pueden ser cortados o sometidos a ablación durante la cirugía refractiva con láser, lo que puede conducir al síndrome de ojo seco, al menos temporal por varios meses de duración.

La enfermedad y algunas condiciones físicas pueden predisponer a las personas al trastorno de ojo seco, incluyendo; alergias, diabetes, deficiencia de la glándula lagrimal, lupus, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, la rosácea, y otras. Los medicamentos para otras enfermedades pueden causar o exacerbar los trastornos de ojo seco, incluyendo diuréticos, antidepresivos, medicamentos para la alergia, píldoras anticonceptivas, descongestionantes y otros.

También los cambios relacionados con la edad pueden inducir o exacerbar el ojo seco. Las mujeres post-menopáusicas experimentan cambios en los niveles hormonales que pueden fomentar o empeorar el ojo seco, y desequilibrios de la tiroides pueden causar cambios similares. Por último, el envejecimiento en sí mismo puede causar una reducción en la producción de lípidos con el resultante ojo seco.

Hasta hace poco, las intervenciones terapéuticas se limitaron a medidas paliativas para aumentar el nivel de humedad del ojo. Esto se consigue más frecuentemente con la instilación de los fluidos que actúan como lágrimas artificiales. Estos fluidos son a menudo soluciones que se instilan una vez o varias veces al día. Para los casos más graves de ojo seco, 40 soluciones de lágrimas artificiales que incorporan un espesante o geles oculares pueden aumentar la cantidad de película retenida en el ojo. Alternativamente, varias terapias de ungüento nocturnas están disponibles. Las soluciones espesas, geles y pomadas sufren la limitación de que la visión puede verse afectada de manera significativa después de la aplicación, lo que las hace menos útiles para el sujeto promedio, que puede requerir numerosas aplicaciones durante su vigilia, horas de actividad. Otra intervención paliativa es la instalación de oclusiones lagrimales temporales, o incluso en el cierre 45 quirúrgico de la ruta de drenaje normal de lágrimas en la cavidad nasal adyacente al ojo.

Sin embargo, ninguna de estas intervenciones es eficaz en el tratamiento de este trastorno. Por lo tanto, es deseable desarrollar agentes que traten eficazmente el ojo seco, preferiblemente con efectos secundarios mínimos.

El artículo de Jianping, Gao et al, Experimental Eye Research, vol. 78, no.4, Abril de 2004, páginas 823-835, describe cómo expresión ICAM-1 predispone los tejidos oculares a la inflamación de base inmune en pacientes con ojo seco y ratones MRL/lpr tipo síndrome de Sjogrens.

El documento WO 2005/044817 revela compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por la familia CD11/CD18 de 55 moléculas de adhesión celular (por ejemplo, LFA-1) .

El documento US 2004/058968 revela compuestos que unen los receptores de adhesión CD11/CD18 tal como Antígeno-1 asociado a la función de los linfocitos (LFA-1) y que son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por LFA-1, tales como la inflamación y las enfermedades autoinmunes.

Los documentos US 2005/080119 y US 2004/006236 revelan compuestos que son útiles para el tratamiento de la lesión por reperfusión.

El artículo de Keating, Susan M. et al, Proc. Spie, vol. 2913, no. 128, 2 de julio de 2003, página 137, revela la contribución 5 de los ensayos de polarización de fluorescencia para la optimización de plomo de molécula pequeña.

El artículo de Gadek, T Ret al, Science, vol. 295, no. 5557, 8 de febrero de 2002, revela la generación de un antagonista del LFA-1 por la transferencia del epítopo inmunorregulador ICAM-1 a una molécula pequeña.

El artículo de Shimaoka, M et al, Immunity, Cell Press, US, vol. 19, no. 3, 1 septiembre de 2003, páginas 391-402, revela antagonistas de integrina de molécula pequeña que se unen al dominio similar a la subunidad 1 beta2 y activan las señales en una dirección y los bloquean en la otra.

El artículo de Kunert Kathleen S et al, Archives of Ophthalmology, vol. 118, no. 11, noviembre de 2000, páginas 1489-1496,

revela el análisis de tratamiento con ciclosporina tópica de los pacientes con síndrome de ojo seco y el efecto sobre los linfocitos conjuntivales.

Resumen de la invención La presente invención provee un compuesto para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de ojo seco, que es antagonista del antígeno asociado a la función de linfocitos (LFA-1) de la Fórmula II

en donde R28 se selecciona del grupo de

y R27 se selecciona del grupo que consiste en y

o es de la fórmula:

; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

En este documento se describen los procedimientos para el tratamiento de trastornos inflamatorios mediados por LFA-1 mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del LFA-1 por sí mismo o en combinación con otros agentes terapéuticos a un sujeto. En algunos casos se describen en este documento, enfermedades en las que el anticuerpo anti-LFA-1, Raptiva, ha mostrado efecto terapéutico o efecto sobre las células inflamatorias en el tejido enfermo, son enfermedades que se tratan por los compuestos de LFA-1 de la presente invención. Los pacientes con enfermedades alérgicas mediadas inmunes, incluyendo rinitis pueden ser tratados con los compuestos de la invención para reducir la inflamación asociada con respuestas alérgicas y/o inmunes mediadas por LFA-1. Una administración local de los compuestos de la invención, administrados a través de la boca o la nariz como una solución nebulizada o polvo disperso es útil en el tratamiento del asma u otras enfermedades inflamatorias pulmonares mediadas por LFA-1. Una formulación de crema de los compuestos de la invención es útil en la administración local de un antagonista del LFA-1 a la piel en enfermedades dermatológicas mediadas por LFA-1 tales como eczema y psoriasis. Una formulación oral de un antagonista del LFA-1 que se sabe que se absorbe mal a nivel sistémico se administra por vía oral en estudios en animales es útil para la administración local tópica de antagonistas del LFA-1 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto

gastrointestinal (GI) , incluyendo la enfermedad de Crohn y el síndrome del intestino irritable, u otra enfermedad del GI mediada por LFA-1 u otras integrinas de los leucocitos incluyendo VLA4 y Mac-1.

En la presente invención, el trastorno que está mediado por LFA-1 es un trastorno del ojo. Específicamente el trastorno inflamatorio que está mediada por LFA-1 es ojo seco. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del síndrome de ojo seco. Este síndrome abarca síntomas causados por: queratoconjuntivitis seca, síndrome de Sjorgen, lesión en la córnea, el ojo seco relacionado con la edad, el síndrome de Stevens-Johnson, alacrima congénita, los efectos secundarios... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad de ojo seco, que es un antagonista del antígeno asociado a la función linfocitaria (LFA-1) de la Fórmula II

en donde R28 se selecciona del grupo de y R27 se selecciona del grupo que consiste en y

o es de la fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto para utilizar como se reivindica en 1, de la fórmula II':

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto para utilizar como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto para utilizar como se reivindica en la reivindicación 1, de la fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la administración por cualquiera de i) administración tópica de dicho compuesto a través de un vehículo portador seleccionado de un grupo que consiste en gotas líquidas, lavado líquido, gel, ungüento, pulverizador, y liposoma, opcionalmente en donde; dicha administración tópica comprende la infusión de dicho compuesto a dicho ojos a través de un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en un sistema de bomba-catéter, un dispositivo de liberación continua o selectiva, y una lente de contacto; o ii) administración sistémica de una suspensión líquida o líquido de dicho compuesto a través de gotas para la nariz o pulverizador nasal o líquido nebulizado para las vías respiratorias orales o nasofaríngeas de dicho sujeto, de manera que dicho compuesto se pone en contacto con una o más de la glándula lagrimal, el tejido conjuntival, y la superficie ocular de los ojos de dicho sujeto a través de la absorción sistémica y la circulación; o iii) administración sistémica de una forma oral de dicho compuesto, de tal manera que dicho compuesto se pone en contacto con uno o más de la glándula lagrimal, el tejido conjuntival, y la superficie ocular de los ojos de dicho sujeto a través de la absorción sistémica y la circulación; o iv) una formulación oral de retención gástrica.

6. Un compuesto para utilizar como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la administración a las

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superficies oculares de un sujeto para alcanzar concentraciones del mismo de 1 x 10a aproximadamente 1x10moles/litro.

7. Una formulación farmacéutica ocular que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilizar como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un portador farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 7, que comprende además i) no contiene conservantes; o ii) al menos un conservante; o iii) un agente espesante.

9. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde i) dicha formulación es apropiada para la administración a través de la instilación, por vía intranasal, tópica, o ii) en donde dicha formulación comprende una solución, una suspensión, un ungüento, un paquete, o un inserto ocular.

10. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 9, en donde dicha formulación comprende un inserto ocular y en donde dicho inserto ocular es un dispositivo de liberación selectiva que libera dicho 15 compuesto continuamente durante un período preseleccionado.

11. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 9, en donde dicha formulación es una formulación de liberación controlada que comprende un polímero biocompatible.

12. Un compuesto para utilizar como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se ha diagnosticado dicha enfermedad de ojo seco, mediante la realización de una prueba de diagnóstico de ojo seco en el sujeto, opcionalmente en donde dicha prueba de diagnóstico se realiza mediante la formación de imágenes de un ojo de dicho sujeto o el análisis de una muestra biológica de un ojo de dicho sujeto.

13. Una formulación farmacéutica ocular para utilizar como se reivindica en la reivindicación 7, que comprende el compuesto tal como se establece por la reivindicación 3, a una concentración de 0.1 a 10.0 % w/v, en donde dicha formulación está regulada a pH 7.

14. Una formulación farmacéutica para su uso como se reivindica en la reivindicación 13, en donde dicha formulación comprende uno o más de fosfato monohidrógeno de sodio y fosfato dihidrógeno de sodio como soluciones reguladoras, y en donde dicha formulación comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno como conservantes.

15. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en donde dicha formulación está adaptada para ser administrada como una gota oftálmica tópica una a cuatro veces al día, 35 opcionalmente dos veces al día.

16. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 15, en donde las gotas son de 10 a 60 microlitros.

17. Una formulación farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 16, en donde las gotas son de 20 a 50 microlitros.