Composiciones para tratar nauseas y vómitos de origen central.

Una combinación de (i) netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(ii) un antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) dexametasona, para su uso en el tratamiento de náuseas y vómitos durante cinco días consecutivos en un paciente que lo necesita, en la que:

a) se administra dicho netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho paciente el día uno, en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía de emesis, y que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 70 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración;

b) se administra el antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho paciente el día uno, en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía; y

c) se administra dexametasona a dicho paciente el día uno en una primera dosis que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en la que la primera dosis comprende del 50 al 70 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola.

Composiciones para tratar nauseas y vómitos de origen central Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden un antagonista de NKi de acción central netupitant para tratar náuseas y vómitos, en particular náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia altamente emetógena, y al tratamiento de dichas náuseas y vómitos sobre múltiples días consecutivos. La presente invención también se refiere a formas de dosificación oral combinadas de palonosetrón y netupitant.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias objeto que no se engloban por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Con el desarrollo del antagonista de 5-HT3 a comienzo de los 9, surgieron nuevas estrategias en la comunidad médica para controlar mejor las náuseas y vómitos provocados por diversos procedimientos médicos, incluyendo quimioterapia (CINV), cirugía (PONV), y tratamiento por radiación (RINV). Cuando se añaden a esteroides tales como dexametasona, se ha demostrado que varios antagonistas de 5-HT3 mejoran significativamente el nivel de vida de los pacientes que se están sometiendo a procedimientos médico emetógenos. Los ejemplos de antagonistas de 5-HT3 incluyen ondansetrón, comercializados por GlaxoSmithKIine, y palonosetrón, desarrollado por Helsinn Healthcare.

El clorhidrato de palonosetrón se ha revelado recientemente como un agente antiemético y antinauseante altamente eficaz. Véanse las publicaciones PCT WO 24/45615 y 24/73714 de Helsinn Healthcare. El clorhidrato de palonosetrón se vende en los Estados Unidos como un líquido inyectable estéril bajo la marca ALOXI®, en viales de dosis unitaria estériles que contienen ,75 o ,25 mg de clorhidrato de palonosetrón. El clorhidrato de palonosetrón también se vende como una forma de dosificación de cápsula blanda administrada por vía oral que contiene ,5 mg de clorhidrato de palonosetrón.

El nombre químico oficial para clorhidrato de palonosetrón es clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilj- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hberiz[de]isoquinolina (N.° CAS 11994-9-4); su fórmula empírica es C19H24N2O HCI, y su peso molecular es 332,87. El compuesto está representado por la siguiente estructura química:

Los procedimientos de síntesis de palonosetrón se describen en las patentes de los EE. UU. N.° 5.22.333 y 5.51.486. Las formas de dosificación farmacéuticamente aceptables se describen en las publicaciones PCT WO 24/675 y WO 28/49552 de Helsinn Healthcare.

Los antagonistas de NK1 también se han revelado recientemente como herramienta para combatir náuseas y vómitos de procedimientos médicos emetógenos. Más recientemente, se aprobó aprepitant por la Food and Drug Administration ("FDA") para su uso en combinación con otros agentes antieméticos para la prevención de náuseas y vómitos de quimioterapia moderada y altamente emetógena. Sin embargo, rápidamente se volvió evidente que el efecto de aprepitant se limitó principalmente a vómitos - no náuseas - y que aprepitant no proporcionó tanto beneficio durante la fase aguda de CINV. Cuando se sometió a prueba contra las náuseas en seres humanos, el aprepitant no pudo inducir una reducción significativa en la incidencia o gravedad de las náuseas después de quimioterapia moderada o altamente emetógena en comparación con el antagonista de 5-HT3 solo. Véase el etiquetado aprobado para Emend®. Por tanto, aunque aprepitant está aprobado por FDA para la prevención de náuseas y vómitos en seres humanos, esta indicación a veces es engañosa debido a que aprepitant no redujo las náuseas en los ensayos clínicos realizados para aprepitant más que las náuseas controladas por los otros componentes del régimen antiemético. Además, los resultados informados Grunberg et al, Support Cáncer Care (29) 17:589-594, a partir de un tratamiento combinado de aprepitant y palonosetrón, estaban lejos de ser prometedores.

Merck & Co. comercializa aprepitant, como EMEND® en los Estados Unidos. El producto está aprobado en una forma de dosificación de cápsula, y está comercializado para la prevención de CINV (agudos ytardíos) en combinación con otros agentes antieméticos tales como ondansetrón y metoclopramida. El producto según los informes tiene una semivida terminal de desde 9 a 13 horas. Aunque el aprepitant ha demostrado algún efecto contra las náuseas, sus efectos han sido inconsistentes. Casopitant es otro antagonista de NKi que se ha sometido a prueba contra náuseas y vómitos en seres humanos. Un estudio clínico de casopitant se analiza en Therapeutics and Clinical Risk Management 29:5 p. 375-384 para Ruhlmann et al. y Drug Metabolism and Disposition, vol. 37, N.° 8, 29, p. 1635-1645 para

Pellegatti et al. Como se informa por Ruhlmann et al. en Therapeutics y clinical risk management, 29:5 375-384, casopitant no tuvo un efecto estadísticamente significativo contra las náuseas cuando se administró en respuesta a quimioterapia moderadamente emetógena, e incluso indujo náuseas como efecto secundario. Casopitant tiene la fórmula (2R,4S)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)

fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metilpiperidin-1-carboxamida, y la estructura química a continuación:

Netupitant es otro antagonista del receptor NKi selectivo bajo desarrollo por Helsinn Healthcare, que tiene la fórmula 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]propanamida, o

bencenoacetamida, N,a,a-trimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-3,5-bis(trifluorometil)-, y la estructura química a continuación:

Los procedimientos de síntesis y formulación de netupitant y sus profármacos se describen en las patentes de los EE. UU. N.° 6.297.375, 6.719.996 y 6.593.472 para Hoffmann La Roche.

Otros antagonistas de NKi representativos incluyen ZD4974 (desarrollado por AstraZeneca), CGP49823 (desarrollado por Ciba-Geigy), Lanepitant y LY68617 (desarrollado por Eli Lilly), FK888 (desarrollado por Fujisawa), Vofopitant, Vestipitant y Orvepitant (desarrollado por GlaxoSmithKIine), Befetupitant (desarrollado por Hoffmann-La Roche), R11631 (desarrollado por Janssen), L-7336 y L-736281 (desarrollado por Merck), TKA731, NKP68 y DNK333 (desarrollado por Novartis), CP-96345, CP-99994, CP-122721, CJ-17493, CW1974 y CJ-11972 (desarrollado por Pfizer), RP6758 y Dapitant (desarrollado por Rhone-Poulenc Rorer), Nolpitantium y SSR246 (desarrollado por Sanofi-Aventis), SCH388714 y Rolapitant (desarrollado por Schering-Plough), TAK637 (desarrollado por Takeda), HSP117 (desarrollado por Hisamitsu), KRP13 (desarrollado por Kyorin Pharm) y SLV317 (desarrollado por Solvay). Las estructuras químicas de los antagonistas de NKi mencionados anteriormente se muestran a continuación y el análisis de estos compuestos así como de otros antagonistas de NKi se presentan en Expert Opin. Ther. Patents (21) 2(8), p. 119-145 por Huang et al.

Los antecedentes de la patente de los EE. UU. N.° 6.297.375 sugiere que los antagonistas de NKi son útiles para tratar una variedad de afecciones en las que la sustancia P (el ligando natural para el receptor NKi) es activa. Estas afecciones incluyen depresión, dolor (en especial dolor que resulta de afecciones inflamatorias tales como migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal), trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, cefalea, ansiedad, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares. Los antecedentes incluso mencionan cinetosis y vómitos, pero no menciona específicamente las náuseas.

Reddy G. Kesava et al. "Novel neurokinin-1 antagonists as antiemetics for the treatment of chemotherapy-induced emesis", vol, 3, n.° 3, 1 de abril de 26, páginas 14-142 divulga un antagonista del receptor NK-1, aprepitant como fármaco antiemético. Este documento menciona además que varios antagonistas del receptor NK1, tales como, entre otros, netupitant, están bajo desarrollo clínico para el tratamiento de CINV en pacientes con cáncer.

Además, este documento divulga combinaciones de antagonistas del receptor NK1, aprepitant o casopitant, en combinación con un antagonista de 5-HT3 y dexametasona para el tratamiento de náuseas y vómitos... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de (i) netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) dexametasona, para su uso en el tratamiento de náuseas y vómitos durante cinco días consecutivos en un paciente que lo necesita, en la que:

a) se administra dicho netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho paciente el día uno, en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía de emesis, y que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 7 % de receptores NKi en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración;

b) se administra el antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho paciente el día uno, en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía; y

c) se administra dexametasona a dicho paciente el día uno en una primera dosis que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en la que la primera dosis comprende del 5 al 7 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola.

2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, los días dos, tres y cuatro, se

administra una segunda dosis de dexametasona, que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, a dicho paciente, comprendiendo dicha segunda dosis del 4 al 6 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola.

3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho netupitant ocupa al menos el

8 % de los receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración.

4. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que se administra

sólo una dosis de netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante dichos cinco días.

5. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que se administra sólo una dosis de netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante dichos cinco días, y dicha una dosis se administra por vía oral.

6. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de netupitant comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg de netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de netupitant comprende aproximadamente 3 mg de netupitant como base libre.

8. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha dosis eficaz terapéuticamente mínima de dexametasona cuando se administra sola comprende de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 2 mg de dexametasona.

9. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que se administra sólo una dosis de antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante dichos cinco días.

1. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el antagonista de 5-HT3 es ondansetrón o palonosetrón.

11. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de 5-HT3 comprende de aproximadamente ,25 a aproximadamente ,75 mg de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de 5-HT3 comprende aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón, correspondiente a aproximadamente ,5 mg de palonosetrón como base libre.

13. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho palonosetrón se administra por vía oral.

14. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que se administra por vía oral lo siguiente:

a) aproximadamente 3 mg de netupitant como base libre el día uno;

b) aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón, correspondiente a aproximadamente ,5 mg de palonosetrón como base libre, el día uno; y

c) aproximadamente 12 mg de dexametasona el día uno.

15. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que se administra por vía oral lo siguiente:

a) aproximadamente 3 mg de netupitant como base libre el día uno;

b) aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón (correspondiente a aproximadamente ,5 mg de palonosetrón como base libre) el día uno;

c) aproximadamente 12 mg de dexametasona el día uno; y

d) aproximadamente 8 mg de dexametasona los días dos, tres y cuatro.

16. Netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de náuseas y vómitos durante un periodo de cinco días consecutivos en un paciente que lo necesita, administrando dicho netupitant en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía de emesis, y que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 7 % de los receptores NKi en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración, en el que se administra lo siguiente:

a) el día uno, una primera dosis de dexametasona que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en la que dicha primera dosis comprende del 5 al 7 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola; y

b) si dicho paciente se somete a quimioterapia altamente emetógena, los días dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en el que dicha segunda dosis comprende del 4 al 6 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola.

17. Netupitant para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que se administra además una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de 5-HT3.

18. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 16-17, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de netupitant comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg de netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de 5-HT3 comprende de aproximadamente ,25 a aproximadamente ,75 mg de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dosis eficaz mínima de dexametasona cuando se administra sola comprende de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 2 mg de dexametasona.

19. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 16-18, en el que:

a) se administra sólo una dosis de netupitant durante dichos cinco días el día uno, que comprende aproximadamente 3 mg de netupitant como base libre; y

b) se administran aproximadamente 12 mg de dexametasona el día uno; y

c) si dicho paciente está siendo sometido a quimioterapia altamente emetógena, se administran aproximadamente 8 mg de dexametasona los días dos, tres y cuatro.

2. Netupitant para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que se administra sólo una dosis de un antagonista de 5-HT3 durante dichos cinco días el día uno, que comprende aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón, correspondiente a aproximadamente ,5 mg de palonosetrón como base libre.

21. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que dichas náuseas y vómitos son náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV"), o náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV").

22. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 -21, en el que dichas náuseas y vómitos se inducen por quimioterapia moderada o altamente emetógena.

23. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-22, en el que en quimioterapia moderada o altamente emetógena se administra dentro de aproximadamente una hora a aproximadamente dos horas de dicha administración de dicho netupitant o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Netupitant para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-23, comprendiendo dicho uso tratar náuseas y vómitos en respuesta a quimioterapia altamente emetógena durante la fase aguda, o en respuesta a

quimioterapia altamente emetógena durante la fase tardía, o en respuesta a quimioterapia moderada o altamente emetógena durante la fase aguda, o en respuesta a quimioterapia moderadamente emetógena durante la fase tardía.

25. Una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de netupitant o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de palonosetrón o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de náuseas y vómitos en un sujeto humano que lo necesita, durante las fases aguda y/o tardía de CINV en respuesta a quimioterapia moderada o altamente emetógena, en la que dicha combinación se administra antes de dicha quimioterapia.

26. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, en la que se administran por vía oral de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg de netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente ,25 a aproximadamente ,75 mg de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en la que se administran por vía oral aproximadamente 3 mg de netupitant como base libre, y aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón.

28. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25-27, en la que, si está sometido a quimioterapia altamente emetógena, a dicho paciente se le administra además una dosis subterapéutica de dexametasona los días uno, dos, tres y cuatro.

29. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en la que, si está siendo sometido a quimioterapia altamente emetógena, a dicho paciente se le administra por vía oral además 12 mg de dexametasona el día uno, y 8 mg de dexametasona los días dos, tres y cuatro.

3. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en la que el netupitant potencia el efecto terapéutico de dexametasona.

31. La combinación de netupitant para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el netupitant promueve la biodisponibilidad de palonosetrón.

32. Una forma de dosificación administrable por vía oral que comprende una combinación de palonosetrón y netupitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

a) una cubierta externa;

b) una o más unidades de netupitant alojadas dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada una dicho netupitant o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

y

c) una o más unidades de palonosetrón alojadas dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada una dicho palonosetrón y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

en la que dicha forma de dosificación comprende (3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de] isoquinolin-2-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato en una cantidad que no excede del 3 % en peso.

33. La forma de dosificación de la reivindicación 32, que comprende aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 3 mg de netupitant.

34. La forma de dosificación de la reivindicación 32 o 33, en la que dichas una o más unidades de netupitant están en forma de uno o más comprimidos administrados por vía oral, y dichas unidades de palonosetrón están en forma de una o más cápsulas de gelatina blanda administradas por vía oral.

35. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en la que cada uno de dichos comprimidos comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 2 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg, o aproximadamente 1 mg de netupitant.

36. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la que cada una de dichas cápsulas de gelatina blanda comprende una composición de relleno interna que comprende de ,1 a 2, mg de clorhidrato de palonosetrón.

37. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, en la que cada una de dichas cápsulas de gelatina blanda comprende una composición de relleno interno que comprende del 75 al 98 % en peso de uno o más componentes lipófilos.

38. Una forma de dosificación de cápsula administrable por vía oral que comprende:

a) una cubierta externa;

b) uno o más comprimidos alojados dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada uno netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

c) una o más cápsulas de gelatina blanda alojadas dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada una

palonosetrón y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

en la que dicha forma de dosificación comprende (3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de] isoquinolin-2-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato en una cantidad que no excede del 3 % en peso.

39. La cápsula de la reivindicación 38 que comprende aproximadamente ,56 mg de clorhidrato de palonosetrón y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg, o

aproximadamente 3 mg de netupitant.

4. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 39, en la que cada uno de dichos comprimidos comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 2 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg, o aproximadamente 1 mg de netupitant.

41. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 4, en la que dicha cápsula de gelatina blanda

comprende una composición de relleno interna que comprende de ,1 a 2, mg de clorhidrato de palonosetrón.

42. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, en la que dicha cápsula de gelatina blanda

comprende una composición de relleno interno que comprende del 75 al 98 % en peso de uno o más

componentes lipófilos.

43. La forma de dosificación o cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 42, en la que netupitant y

palonosetrón se formulan en forma separada y a continuación se combinan en una dosificación.

44. La forma de dosificación o cápsula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32-43 para su uso en el tratamiento de emesis.

45. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 44, en la que dicha emesis es emesis de aparición tardía.