Composiciones de fitosteroles con biodisponibilidad potenciada.

Un método para preparar micropartículas porosas que contienen fitosterol,

al

- preparar una masa fundida homogénea de una composición que comprende

(i) un componente de fitosterol, y

(ii) un componente seleccionado de entre al menos uno de un ácido graso C10 a C26, un monoglicérido de un ácido graso C10 a C26, una sal metálica de un ácido graso C10 a C26 y/o un agente tensioactivo;

- dejar que la masa fundida se solidifique hasta un material sólido amorfo;

- procesar el material sólido amorfo hasta un polvo fino;

- agitar el polvo en una fase acuosa;

- opcionalmente, separar las micropartículas así obtenidas de la fase acuosa; y

-opcionalmente, secar las micropartículas separadas.

Composiciones de fitosteroles con biodisponibilidad potenciada Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y preparaciones, con particular énfasis en tabletas o píldoras, para el consumo de fitosteroles con vistas a reducir los niveles sanguíneos de colesterol.

Antecedentes de la invención El origen de la enfermedad cardiovascular en los individuos presenta a menudo un fondo complejo a causa de problemas hereditarios y relacionados con la edad, pero, además, también depende del estilo de vida, los llamados factores de riesgo modificables. Cuando se añaden todos, estos factores pueden ser aplicados para explicar el riesgo individual de desarrollar una enfermedad cardiovascular [1, 2]. Uno de estos factores es la concentración sanguínea de colesterol. Los niveles séricos elevados de colesterol, y en particular los niveles elevados de lipoproteína de baja densidad (LDL; del inglés, low density lipoprotein) -colesterol, están epidemiológicamente muy ligados a un aumento de la probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular [3].

La clasificación de las partículas vehiculares de colesterol circulantes procede de su sedimentación bajo centrifugación. En consecuencia, se hace referencia a ellas como lipoproteínas de densidad muy baja, baja, intermedia y elevada. La lipoproteína de alta densidad (HDL; del inglés, high density lipoprotein) está, a diferencia de las otras partículas, epidemiológicamente ligada a una disminución del riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular.

Sobre todo, dos proteínas están asociadas con las diferentes partículas, la lipoproteína A1, asociada con HDL, y la lipoproteína B, asociada con VLDL, LDL e IDL. Puesto que las proteínas se encuentran en números discretos para cada una de las partículas, por ejemplo, se encuentra una copia de apolipoproteína B por cada partícula de LDL, parece que determinar la concentración sanguínea de apolipoproteínas produce eficazmente una medida del número de partículas en circulación. En general, se acepta hoy en día que un objetivo de tratamiento debería incluir también mejorar las lipoproteínas, y, en consecuencia, la determinación de las concentraciones de lipoproteínas así como de las concentraciones sanguíneas de colesterol se está volviendo cada vez más un asunto rutinario en la práctica clínica [4].

El colesterol es una parte vital de las células de los animales eucariontes, con una importante función en cuanto a equilibrar la fluidez de la membrana celular. Además, el colesterol es el material de partida para la biosíntesis de, por ejemplo, vitamina D, ácidos cólicos y diversas hormonas [5]. Por otro lado, para funciones similares, las células vegetales dependen de una familia completa de fitosteroles químicamente muy relacionados. La principal diferencia entre los fitosteroles y el colesterol radica en una sustitución (comúnmente de metilo o etilo) en el carbono 24 según la nomenclatura de los esteroles [6].

Los esteroles pertenecen a la categoría de los triterpenos. Hasta la fecha ya se han aislado 4000 triterpenos diferentes; aproximadamente 100 de estos pueden ser clasificados como fitosteroles [7, 8]. Resulta interesante que las células vegetales han desarrollado una multitud de esteroles, mientras que las células animales sólo han conservado uno, el colesterol. Entre los fitosteroles los más prevalentes son los llamados 4-desmetil-esteroles, de los cuales el sitosterol, el estigmasterol, el campesterol, el brassicasterol y el avenasterol son los más prevalentes. Los 4-metil-y 4, 4-dimetil-esteroles son normalmente menos abundantes y se usan como materia prima para la biosíntesis de 4-desmetil-esteroles [8]. Además, los esteroles más comúnmente hallados llevan generalmente un doble enlace en el carbono 5; a estos se hace referencia más adelante como Î"5-esteroles. Los esteroles completamente saturados, llamados estanoles, pueden ser también aislados de fuentes cereales, en particular de centeno y trigo. Se pueden extraer fitosteroles de las partes oleosas de la planta y, por lo tanto, también de los correspondientes aceites vegetales, tales como los aceites de maíz y variedades de colza y el talloil [9].

Puesto que los fitosteroles se encuentran en casi todos los materiales vegetales, las dietas occidentales típicas contienen de unos 100 a 400 mg de fitosteroles por día, estando colocada evidentemente la dieta de los vegetarianos en la parte superior de este intervalo [10]. A pesar de las grandes similitudes químicas entre el colesterol y los fitosteroles, se puede detectar una acusada diferencia en la respuesta al consumo de estas moléculas. Mientras que el colesterol es eficazmente absorbido en el intestino, los fitosteroles, por otra parte, apenas son absorbidos en absoluto para todas las finalidades prácticas. Más aún, hay diferencias absolutas en la respuesta a las diferentes moléculas en el suero. El colesterol se almacena en el organismo, mientras que los fitosteroles normalmente son rápidamente expulsados a través de la bilis. Las diferencias moleculares dan lugar al bloqueo eficaz de la absorción del colesterol en el intestino por parte de los fitosteroles.

Las propiedades de los fitosteroles en cuanto a reducir el nivel de colesterol fueron documentadas por vez primera a principio de los años 50 con los estudios llevados a cabo por Peterson sobre la absorción de colesterol en gallinas

alimentadas con pienso enriquecido con fitosteroles [11]. El conocimiento del efecto de los fitosteroles sobre animales y sujetos humanos fue mejorado con el trabajo de Pollak, Best y Farquar y muchos otros [12]. Típicamente, se alcanza una reducción del nivel de colesterol del orden del 10% tras el consumo de dosis adecuadas de fitosteroles, con una disminución casi exclusiva de los niveles séricos de LDL-colesterol; ni los niveles séricos de HDL-colesterol ni los de triglicéridos resultan significativamente afectados [13].

Ya en 1955 Eli Lilly lanzó Cytellin, una preparación para reducir los niveles de colesterol basada en fitosteroles cristalinos. El producto presentaba algunos defectos graves, tal como un mal perfil sensorio y, más importantemente, una sustancial dosis diaria necesaria para la eficacia clínica, en el intervalo de decenas de gramos. Por consiguiente, el producto fue retirado del mercado en 1982. Sin embargo, en 1995, Raisio lanzó Benecol®, una pasta grasa amarilla para untar basada en un método patentado para preparar estanoles, esteroles hidrogenados, esterificados con ácidos grasos. Al unir el estanol con ácidos grasos por medio de esterificación se obtuvo un aumento de la solubilidad en aceite de un orden de magnitud. Además, se observó un considerable aumento de la eficacia fisiológica del estanol/esterol, pudiéndose alcanzar una reducción del nivel de LDL-colesterol de 10 a 15% con dosis diarias en el intervalo de 1 a 3 gramos. Desde 1995 se ha presentado una diversidad de productos y soluciones técnicas similares [9].

Se han presentado diversas teorías para explicar el mecanismo de la reducción del nivel de colesterol por los fitosteroles, por ejemplo, competición en micelas en el intestino, bloqueo de receptores celulares en la pared intestinal y/o aumento del transporte inverso de vuelta a la luz intestinal. Independientemente del mecanismo exacto, la eficacia de la reducción del nivel de colesterol depende de la reducción de la absorción de colesterol en el suero en aproximadamente un 50%. Resulta importante que los propios fitosteroles son escasamente absorbidos, aproximadamente un 5% en comparación con aproximadamente un 60% para el colesterol. Además, la rápida expulsión a través de la vía biliar reduce el nivel de fitosterol circulante a menos del 1% del conjunto total de esteroles en un individuo sano. Más aún, los fitosteroles no se convierten en colesterol, ni viceversa, en los mamíferos, por lo que los fitosteroles circulantes sólo proceden de alimentos consumidos. Sin embargo, ni los fitosteroles cristalinos ni los ésteres de fitosterol son en realidad directamente asequibles para los fines de reducir el nivel de colesterol, sino que las moléculas de fitosterol han de residir en una forma hidrolizada y disociada para afectar activamente al proceso de absorción de colesterol en el intestino [14].

Las soluciones técnicas para suministrar preparaciones enriquecidas en fitosterol pueden ser subdivididas en dos categorías principales, a saber: i) fitosteroles químicamente alterados, es decir, mediante enlaces covalentes, por ejemplo, fitostanoles o fitosteroles esterificados; y ii) fitosteroles físicoquímicamente modificados, que dependen de interacciones físicas débiles para que las moléculas de fitosterol se mantengan en una forma biodisponible y fisiológicamente... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar micropartículas porosas que contienen fitosterol, al -preparar una masa fundida homogénea de una composición que comprende

(i) un componente de fitosterol, y

(ii) un componente seleccionado de entre al menos uno de un ácido graso C10 a C26, un monoglicérido de un ácido graso C10 a C26, una sal metálica de un ácido graso C10 a C26 y/o un agente tensioactivo; -dejar que la masa fundida se solidifique hasta un material sólido amorfo; -procesar el material sólido amorfo hasta un polvo fino; -agitar el polvo en una fase acuosa;

- opcionalmente, separar las micropartículas así obtenidas de la fase acuosa; y -opcionalmente, secar las micropartículas separadas.

2. El método según la Reivindicación 1, en donde la composición comprende de 60 a 95% en peso de componente (i) .

3. El método según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en donde la composición comprende de 5 a 40% en peso de componente (ii) .

4. El método según la Reivindicación 3, en donde la composición comprende de 1 a 5% en peso de un monoglicérido de un ácido graso C10 a C26 y/o de 5 a 35% en peso de un ácido graso C10 a C26.

5. El método según cualquiera de las Reivindicaciones 3-4, en donde la composición comprende de 0, 001 a 2% en peso de un agente tensioactivo.

6. El método según cualquiera de las Reivindicaciones 3-5, en donde la composición comprende de 0, 001 a 0, 5% en peso de una sal metálica de un ácido graso.

7. El método según cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en donde el agente tensioactivo es lecitina.

8. El método según cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde la fase acuosa contiene pectina, almidón, almidón modificado, carragenano, agar, goma guar o goma arábiga, o una mezcla de cualesquiera de los mismos y/o al menos un carbonato, hidrogenocarbonato o hidróxido metálico.

9. Micropartículas porosas que contienen fitosterol, obtenibles mediante un método según cualquiera de las Reivindicaciones 1-8.

10. Un granulado obtenible al granular las micropartículas porosas según la Reivindicación 9.

11. El uso de las micropartículas porosas según la Reivindicación 9 o el granulado según la Reivindicación 10 en la fabricación de una formulación farmacéutica para uso en la reducción del nivel de colesterol sanguíneo en un mamífero.

12. Una formulación farmacéutica para uso en la reducción del nivel de colesterol sanguíneo en un mamífero, preparada mediante el uso de las micropartículas porosas según la Reivindicación 9 o el granulado según la Reivindicación 10.

13. La formulación farmacéutica según la Reivindicación 12, que es una tableta, una píldora o una cápsula.

14. El uso de las micropartículas porosas según la Reivindicación 9 o el granulado según la Reivindicación 10 en la fabricación de un producto alimenticio enriquecido en fitosterol.

15. Un producto alimenticio enriquecido en fitosterol, preparado mediante el uso de las micropartículas porosas según la Reivindicación 9 o el granulado según la Reivindicación 10.