Composiciones basadas en aminoácidos de cadena ramificada para mejorar la función ventricular miocárdica en pacientes que padecen diabetes.

Uso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina,

en combinación con treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptófano, tirosina, cisteína y cistina como principios activos para la fabricación de composiciones para retardar o prevenir la insuficiencia cardiaca en pacientes que padecen diabetes, particularmente pero no exclusivamente diabetes de tipo II, en el que la suma de las cantidades en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptófano que se proporcionan, pero menor que la suma de las cantidades de dichos aminoácidos de cadena ramificada.

Composiciones basadas en aminoácidos de cadena ramificada para mejorar la función ventricular miocárdica en pacientes que padecen diabetes

La presente invención se refiere al uso de composiciones basadas en aminoácidos para mejorar la función ventricular miocárdica en pacientes que padecen diabetes, en particular diabetes de tipo II.

Los estudios experimentales llevados a cabo en pacientes del tipo indicado han mostrado, al nivel del miocardio, una depresión del metabolismo energético, una reducción de la velocidad de síntesis y un aumento de la degradación de proteínas. Una degradación general de la función mecánica del músculo cardiaco deriva de lo anterior, cuyos mecanismos patógenos principales son la disponibilidad reducida de material energético y la presencia de proteínas contráctiles que tienen baja actividad ATPasa.

Los documentos W2213 y W2292 desvelan el uso de aminoácidos para tratar la insuficiencia cardiaca crónica. Estos documentos se enmarcan en el Artículo 54(3) EPC.

El artículo "Protection of branched-chain amino acid against ischemic myocardial injury in rats, de Li-Ai Ling y col., Biomedical and Environmental Sciences, 12(1) 1999, p. 62-65 indica que BCAA tienen un efecto protector contra la reducción de ATP durante la fase isquémica.

El artículo "The protective effect of enriched branched chain amino acid formulation in the ischemic heart: a phosphorous-31 nuclear magnetic resonance study, de H. Schwalb y col., J. of Mol. And Cell. Cardiol. 19(1) 1987, p. 991-998, indica que BCAA tienen efectos bioquímicos y hemodinámicos beneficiosos en el corazón isquémico.

El documento EP-A- 483 614 desvela el uso de aminoácidos para la preparación de una composición para mejorar la función cardiaca que puede usarse como una terapia cardiaca en la que la isquemia preexistente se trata o en la que la isquemia puede resultar de una intervención terapéutica.

En la actualidad, no se conocen enfoques terapéuticos dirigidos a la producción de mejoras notables de la función miocárdica ventricular en pacientes que padecen diabetes, para influir favorablemente en la historia natural de dichos pacientes, retardando o previniendo la aparición de insuficiencia cardiaca, que representa la causa principal de morbilidad y mortalidad dentro de dicha población de pacientes.

La presente invención tiene el objetivo de indicar un enfoque terapéutico absolutamente innovador para el problema anteriormente mencionado.

Dentro de este marco, un primer objetivo de la invención es el de indicar composiciones capaces de determinar una mejora notable de la función ventricular miocárdica en pacientes que padecen diabetes, particularmente pero no

exclusivamente diabetes de tipo II.

Un objetivo adicional de la invención es el de indicar composiciones capaces de determinar, en pacientes del tipo anterior, un aumento notable de la fracción de eyección ventricular, en reposo y en pico del ejercicio isométrico.

Un objetivo adicional de la invención es el de indicar composiciones capaces de eliminar la reducción de la fracción de eyección ventricular que, en pacientes que padecen diabetes, se produce durante el esfuerzo isométrico.

Los inventores han llegado al uso de composiciones basadas en aminoácidos, según las reivindicaciones adjuntas que son una parte integral de la presente descripción, que demuestran ser particularmente eficaces para los fines propuestos.

Dichas composiciones, que se proporcionan para uso oral o parenteral, se caracterizan por comprender, como principios activos principales, los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina, hasta el 75 % de todos los aminoácidos o principios activos que están presentes, expresando el valor en pesos moleculares.

Las composiciones de acuerdo con la invención también comprenden, como principios activos adicionales, treonina y lisina, en las que en particular están presentes treonina más lisina hasta el 5 % de todos los aminoácidos o principios activos que están presentes, expresando el valor en pesos moleculares.

Las composiciones posibilitan, como principios activos adicionales, otros aminoácidos esenciales, en particular metionina y fenilalanina e histidina y triptófano, y aminoácidos no esenciales, en particular tirosina y cistina/cisteína (es decir cistina y cisteína).

La suma de las cantidades expresadas en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades individuales de los otros aminoácidos esenciales que se proporcionan, pero en cualquier caso menor que la suma de las cantidades individuales de los aminoácidos de cadena ramificada que se proporcionan. Además, las cantidades expresadas en peso molecular de treonina y lisina pueden ser cada una mayor que las cantidades individuales de los otros aminoácidos esenciales que se proporcionan, pero en cualquier caso menores que las cantidades individuales de los aminoácidos de cadena ramificada que se proporcionan.

El uso de composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más aminoácidos adicionales, con respecto a los previamente indicados, la suma de los cuales, expresados en peso molecular, es preferentemente menor del 2 % con respecto a los principios activos, y menor del 1 % para cada aminoácido adicional individual.

Debe observarse que, en términos generales, una mezcla de aminoácidos particularmente adecuada para su uso nutricional en seres humanos debería satisfacer diferentes requisitos:

- el pH de la solución de la mezcla debería ser sustancialmente neutro, para evitar pérdidas de calcio urinario,

- la mezcla debería ser segura, con respecto al equilibrio de calcio (es decir, sin pérdidas urinarias) y producción de homocistina/homocisteína (es decir, preferentemente relacionada con la cantidad de todos los aminoácidos, una relación estrictamente correcta de aminoácidos que contengan azufre, con una relación de cistina o cisteína/metionina de al menos 2:1 de forma estequiométrica).

Además, el contenido de aminoácidos esenciales en la mezcla debería ser preferentemente en una relación adecuada para satisfacer las necesidades nutricionales humanas reales (y esta puede optimizarse por la adición cooperativa de relaciones adecuadas y pequeñas de algunos aminoácidos no esenciales).

Dentro de este marco, un uso preferido de las composiciones de acuerdo con la invención, que comprende aminoácidos esenciales (leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptófano) y algunos aminoácidos no esenciales (tirosina y cistina o cisterna), en relaciones molares diferentes pero fijas y cooperativas entre ellos, es el siguiente:

- los aminoácidos de cadena ramificada leucina (4-6 % en peso molecular), isoleucina (2-4 % en peso molecular) y valina (2-4 % en peso molecular), preferentemente en una relación estequiométrica 2:1:1 entre ellos, abarcando del 3 al 6 % de la mezcla completa;

- treonina más lisina, preferentemente en una relación molar con dichos aminoácidos de cadena ramificada entre el 2 y el 5 %, preferentemente en una relación de treonina y lisina en la que la lisina está del 1 al 5 % más representada que la treonina;

- dichos aminoácidos de cadena ramificada anteriores más treonina y lisina, cuya suma del peso molecular está en una relación estequiométrica del 5 al 7 % de una mezcla que también comprende histidina y otros aminoácidos, en los que histidina está presente en una fracción molar de hasta el 5 % de los siguientes

aminoácidos:

- cisteína/cistina (es decir, cistina y cisterna) y metionina, hasta el 5 % de histidina (la relación entre la cistina o cisteína y la metionina debería ser preferentemente del 5 al 2 % mayor para cistina o cisteína en

relación molar),

- fenilalanina y tirosina, en una relación molar de hasta el 5 % de histidina (en la que la tirosina está preferentemente representada hasta el 5 % del peso molar de fenilalanina),

- triptófano, hasta el 1 % del peso de todos los otros aminoácidos, basándose en un peso molar.

Debe observarse que cualquier otro aminoácido puede añadirse a la formulación anterior, sin alterar los efectos esperados, siempre que la suma de los aminoácidos adicionales esté en un porcentaje menor del 2 % con respecto a los otros principios activos (menos del 1 % para cada aminoácido individual).

También debe observarse que una característica significativa de dicha formulación anterior es la de tener un pH en solución en agua comprendido entre 6,5 y 8,5, y por lo tanto adecuado para un uso oral o parenteral seguro, en seres humanos o animales, según las necesidades. Esta característica... [Seguir leyendo]

1. Uso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina, en combinación con treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptófano, tirosina, cisteína y cistina como principios activos para la fabricación de composiciones para retardar o prevenir la insuficiencia cardiaca en pacientes que padecen diabetes, particularmente pero no exclusivamente diabetes de tipo II, en el que la suma de las cantidades en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptófano que se proporcionan, pero menor que la suma de las cantidades de dichos aminoácidos de cadena ramificada.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos aminoácidos de cadena ramificada están presentes hasta el 75 % de los aminoácidos o principios activos que se proporcionan, expresando el valor en pesos moleculares.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la treonina más lisina están presentes hasta el 5 % de los aminoácidos o principios activos que están presentes, expresando el valor en pesos moleculares.

4. Uso de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones previas, en el que las cantidades en peso molecular de treonina y de lisina son cada una mayores que las cantidades individuales de metionina, fenilalanina, histidina, triptófano que se proporcionan, pero menores que las cantidades individuales de dichos aminoácidos de cadena ramificada.

5. Procedimiento de fabricación de una composición para retardar o prevenir la insuficiencia cardiaca en pacientes diabéticos, caracterizado por el uso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina en combinación con treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptófano, tirosina, cisteína y cistina como principios activos, en el que la suma de las cantidades en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptófano que se proporcionan, pero menor que la suma de las cantidades de dichos aminoácidos de cadena ramificada.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina están presentes de la siguiente manera:

- del 4 al 6 % de leucina en peso molecular,

- del 2 al 4 % de isoleucina en peso molecular,

- del 2 al 4 % de valina en peso molecular,

y en el que la suma de las cantidades de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina está comprendida entre el 3 y el 6 % de la suma en peso molecular de todos los principios activos.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por proporcionar treonina más lisina en una relación molar (Pm/Pm) con dichos aminoácidos de cadena ramificada entre el 2 y el 5 %, en particular con una relación de treonina y lisina en la que la lisina está del 1 al 5 % más representada que la treonina.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la histidina está presente en una relación molar (Pm/Pm) hasta el 5 % de los siguientes aminoácidos:

- cistina y cisteína y metionina,

- fenilalanina y tirosina,

- triptófano.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cisteína y cistina están representadas sobre la base de 5 a 2 % en relación molar (Pm/Pm) de la cantidad de metionina.

1. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la tirosina está representada hasta el 5 % del peso molar de fenilalanina.