Composición propelente presurizada sustancialmente exenta de agua.

Una composición farmacéutica que comprende:

a) una mezcla propelente presurizada rigurosamente exenta de agua que comprende una solución homogénea de:

por lo menos el 80,0 % en peso de al menos un propulsor líquido en presión;

hasta el 15,0 % en peso al menos de un vehículo; de 0,001 % a 1,0 % en peso de por lo menos un derivado del clorofenol;

b) de 0,001 % a 5,0 % en peso de por lo menos un agente terapéuticamente activo o bien una mezcla variable.

Composición propelente presurizada sustancialmente exenta de agua.

La presente invención se refiere a una composición propelente presurizada que consta de una solución homogénea de compuestos inertes, presurizada y rigurosamente anhidra. De particular interés es el uso de la mezcla propelente presurizada como componente para incorporar en una composición farmacéutica presurizada. Para la manufactura de dicha composición se combina la mezcla propelente por lo menos con un principio activo terapéutico. La composición farmacéutica presurizada que resulta es útil para la administración tópica en una gran variedad de aplicaciones para uso humano y/o veterinario, en las cuales el ingrediente terapéuticamente activo puede actuar por vía local o transdérmica.

La mezcla especial de propelente presurizado de la presente invención ejerce las simultaneas funciones de propulsor, vehículo, preservante, desinfectante y estabilizante. En realizaciones preferidas de la invención, el contenido de las composiciones farmacéuticas presurizadas incorpora por lo menos un principio activo terapéutico eficaz para el tratamiento de quemaduras, para la cicatrización de heridas y abrasiones, condiciones de atrasos de cicatrización y de infecciones cutáneas de origen fúngico, bacteriano o viral. En otras realizaciones adicionales preferidas el contenido de las composiciones farmacéuticas presurizadas incorpora por lo menos un principio activo terapéutico útil para estimular efectos anti-acné, antiseborroicos, keratolítico, antiandrogénicos, analgésicos, anestésicos, antiinflamatorios, antialérgicos y antihistamínicos.

Entre las condiciones patológicas de la piel, la cicatrización de las heridas constituye hoy en día unos de los problemas principales. Las heridas son lesiones del cuerpo internas y externas causadas por agentes físicos de origen mecánico, químico, viral, bacteriano que comprometen la normal continuidad de las estructuras. Estos daños físicos incluyen contusiones, en las cuales la piel queda intacta, incisión, heridas, en las cuales la piel ha sido cortada por un instrumento cortante, y laceraciones, heridas en las cuales la piel ha sido dañada por un instrumento no afilado o bien embotado. La heridas pueden ser ocasionadas por accidentes o bien por intervenciones de cirugía, por ejemplo heridas complicadas dehiscentes e infectadas. En otros casos las heridas son el resultado de trastornos metabólicos o bien circulatorios (pie diabético y ulceras de las piernas) , con frecuencia relacionados a problemas mecánicos de presión, como por ejemplo en el caso de úlceras de presión (úlceras por decúbito) .

Una quemadura es una de las lesiones más traumáticas y graves que el cuerpo humano puede sufrir. El mayor problema es que si la quemadura por si misma no resulta fatal, bien lo puede ser la infección que de la misma puede originarse. Una seria quemadura térmica puede remover las capas superiores protectivas del dermis y del epidermis y comprometer las barreras inmunológicas de la infección. Los atrasos para restablecer la piel normal promueven la formación del colágeno con formación de queloides.

La curación de heridas y quemaduras consiste en una serie de procesos por medio de los cuales el tejido dañado se repara, se regenera tejido especializado y se reorganiza nuevo tejido. El proceso de cicatrización consiste en tres fases principales: (a) una fase de inflamación (0-72 horas) , (b) una fase de proliferación celular (3-15 días) y (c) una fase de remodelación (4 días-6 meses o bien más) .

En el curso de la fase inflamatoria, la agregación de plaquetas y el coágulo forman una matriz que atrapa las proteínas plasmáticas y las células de la sangre para inducir el flujo de los distintos tipos de células. Durante la fase de proliferación se forman nuevo tejido conectivo o de granulación y bien de vasos sanguíneos. Durante la fase de remodelación el tejido de granulación viene reemplazado por un sistema reticular de colágeno y de fibras de elastina que conllevan a la formación de tejido de cicatrización. Cuando las células resultan dañadas o bien muertas como resultado de una herida por diferentes causas, es necesario que el proceso de cicatrización de la herida produzca nuevas células para reemplazar aquellas muertas. Por lo tanto el proceso de cicatrización requiere la inmediata supresión o atenuación de la causa, una inversión de la citotoxicidad, la reducción de la inflamación, y la estimulación de la recuperación y proliferación celular. En el curso de las etapas iniciales de cicatrización, la heridas necesitan bajos niveles de oxigeno pare reducir o bien suprimir el daño oxidativo, pero necesitan niveles más altos de oxigeno en las fases sucesivas de la cicatrización para promover la formación de colágeno por parte de los fibroblastos; por lo tanto no se recomiendan sistemas oclusivos.

Han sido descritos en literatura varios tratamientos para estimular los procesos de cicatrización en heridas, quemaduras y abrasiones, pero los efectos deseados, frecuentemente resultan neutralizados en su fisiología por mecanismos contrarios. En realidad, las células de los mamíferos son expuestas en continuo a fuentes de oxigeno activado, por ejemplo superóxidos, peróxido de hidrógeno, radical hidróxilo, oxígeno y estos intermedios de oxígeno reactivo son generados en vivo por la células en respuesta al metabolismo aeróbico, catabolismo de las drogas y de otros xenobióticos, radiaciones ultravioleta y de rayos-X, y del estallido respiratorio de las células fagocitas, como por ejemplo de los leucocitos cuando destruyen las bacterias patógenas como aquellas que se introducen a través de las heridas o bien las quemaduras. El peróxido de hidrógeno por ejemplo se produce a través de la respiración de la mayoría de los organismos vivientes, pero en especial por las células en estado de estrés o bien dañadas, pero se conoce muy bien que el peróxido de hidrógeno y estos tipos de derivados oxigenados ocasionan daño las células.

Un caso típico es la peroxidación lipídica que desempeña un efecto positivo en la degradación oxidativa de los lípidos insaturados, pero es muy injurioso a la estructura y a la funcionalidad de la membrana, ocasionando también un sin número de efectos citopatológicos. Las células se defienden en contra de la peroxidación lipídica produciendo radicales antioxidantes como por ejemplo superóxido dismutasa, catalasa y peroxidasa, pero las células dañadas tiene una capacidad significadamente reducida de producir radicales antioxidantes. Un exceso de peróxido de hidrógeno puede reaccionar con DNA para ocasionar una ruptura de su estructura, producir mutaciones y alterar y liberar bases nitrogenadas. Estos daños bioquímicos oxidativos pueden llevar a la pérdida de integridad de la membrana celular, reducir la actividad enzimática, ocasionar cambios en el transporte cinético, modificaciones en el contenido lipídico de la membrana, y perdida de iones de potasio, amino ácidos, y otro material celular.

Por lo tanto, en el pasado se han hecho intentos de utilizar antioxidantes para inhibir los daños asociados a fuentes de oxígeno activado, cuales, por ejemplo, piruvato y otros alfa-cetoácidos, alfa-hidroxiácidos y compuestos alifáticos como el ácido piruvico y el ácido láctico (Patentes U.S. Nos. 3, 920, 835, 3, 984, 556 y 3, 988, 470) . Otro autores han descrito compuestos, métodos, composiciones conteniendo amidas y sales de amonio de alfa-hidroxiácidos, betahidroxiácidos y alfa-cetoácidos (Patentes U.S. Nos. 4, 105, 783, 4, 197, 316 y 4, 294, 852) .

De nuevo, lactato y sodio piruvato solos o bien en una mezcla han sido reportados para reducir el número de erosiones y úlceras (Pushmann, Arzneimittel Forschung, 33, pág. 410-413 y 415-416, 1983) . Además se han descritos muchos otros antioxidantes como el tocoferol (Patente U.S. 4, 847, 071) , una mezcla de amino ácidos, minerales y vitaminas lipofilicas (Patente U.S. 4, 533, 637) y composiciones para las quemaduras conteniendo sulfadiazina de plata (Patentes U.S. 3, 751, 590 e 5, 143, 717) .

Se ha dedicado una presentación más larga a los problemas de cicatrización de las quemaduras y de las heridas en cuanto el mecanismo de reparación es prácticamente el mismo una vez de que se ha removido la causa primaria de la degeneración patológica. Estos procesos degenerativos dermatológicos son con frecuencia ocasionados por hongos, bacterias, virus, así que en estos casos es necesario que en la composición farmacéutica que se usa debe estar incluido un principio activo terapéutico. Hoy en día un número creciente de patologías están afectando el dermis y el epidermis de la población de los países más desarrollados, debido en... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

a) una mezcla propelente presurizada rigurosamente exenta de agua que comprende una solución homogénea de: por lo menos el 80, 0 % en peso de al menos un propulsor líquido en presión; hasta el 15, 0 % en peso al menos de un vehículo; de 0, 001 % a 1, 0 % en peso de por lo menos un derivado del clorofenol; b) de 0, 001 % a 5, 0 % en peso de por lo menos un agente terapéuticamente activo o bien una mezcla variable.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que se incluye de 0, 5% a 5, 0% en peso de por lo menos un suavizante-humectante.

3. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que se incluye menos del 5, 0 % en peso de por lo menos un disolvente orgánico.

4. Una mezcla propelente presurizada exenta de agua según la reivindicación 1, en la que por lo menos un propulsor líquido en presión incluye una mezcla de por lo menos dos hidrocarburos alifáticos seleccionados entre n-butano, isobutano y propano.

5. Una mezcla propelente presurizada exenta de agua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que por lo menos un vehículo comprende miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo o bien una mezcla variable de los mismos.

6. Una mezcla propelente presurizada exenta de agua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el derivado del clorofenol ha sido deliberadamente seleccionado entre clorocresol y cloroxilenol o bien una mezcla variable de los mismos.

7. Una mezcla propelente presurizada exenta de agua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que por lo menos el suavizante-humectante es colesterol.

8. Una mezcla propelente presurizada exenta de agua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que por lo menos un disolvente orgánico es un alcohol a cadena corta.

9. Uso de clorocresol o de cloroxilenol o bien de una mezcla variable de los mismos en una mezcla propelente presurizada exenta de agua según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para controlar la carga bacteriana y por consiguiente evitar la esterilización por radiación gamma del dispensador aerosol al final del proceso productivo.

10. El contenido de una composición farmacéutica presurizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que por lo menos un agente terapéuticamente activo o bien una mezcla variable de los mismos, incorporado en la mezcla propelente presurizada exenta de agua, es incluido de 0, 05 % a 4, 0 % en peso.

11. El contenido de una composición farmacéutica presurizada según la reivindicación 10, en la que por lo menos un agente terapéuticamente activo es uno o bien más agentes para el tratamiento de quemaduras, heridas, abrasiones, condiciones de atrasos de cicatrización de la piel, y también infecciones cutáneas de origen fúngico, infecciones tópicas bacterianas, infecciones tópicas virales, acné, seborrea, keratitis, psoriasis, perdida del cabello, condiciones de dolor localizado, condiciones inflamatorias tópicas, la producción de efectos anestésicos, la promoción de efectos antialérgicos y antihistamínicos y también para un tratamiento inmunosupresor tópico.

12. El contenido de una composición farmacéutica presurizada según las reivindicaciones 10 y 11, en la que por lo menos un agente terapéuticamente activo comprende uno o más promotores de la cicatrización y uno o más agentes antibacterianos o antibióticos o bien una mezcla de los mismos.

13. El contenido de una composición farmacéutica presurizada según la reivindicación 12 que comprende: cerca del 85, 0 % en peso de un propulsor líquido presurizado que incluye n-butano, isobutano y propano en la proporción en volumen de aproximadamente 1: 15: 4; cerca 14, 0 % en peso de miristato de isopropilo; cerca 0, 015 % en peso di clorocresol; cerca 0, 8 % en peso de clostebol acetato; y cerca 0, 8 % en peso d sulfato de neomicina.

14. Un dispensador de aerosol que engloba el contenido de una composición farmacéutica presurizada según la reivindicación 10.

15. Un método para rellenar un dispensador de aerosol según la reivindicación 14, que comprende las fases de :

llenar un contenedor adecuado con el peso o el volumen deseado del vehículo, del desinfectante bactericida, del agente terapéuticamente activo y opcionalmente del suavizante-humectante y del disolvente orgánico; sellar el contenedor rellenado con un sistema de válvula de presión: y adicionalmente, llenar el contenedor con un propulsor líquido bajo presión.