Composición farmacéutica de mejor absorción a través del tracto intestinal.

Una composición farmacéutica, que comprende (a) 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea o una de sus sales y (b) una sustancia lipófila,

donde la sustancia lipófila es un éster de polipropilenglicol de un ácido graso y/o un éster de glicerina de un ácido graso.

Composición farmacéutica de mejor absorción a través del tracto intestinal La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3[3- (4-piridil) propil]urea o una de sus sales (las cuales pueden denominarse de aquí en adelante como "compuesto objeto") y (b) a una sustancia lipófila que se define en la reivindicación 1.

El compuesto objeto se describe junto con el método de producción del mismo en el Documento de Patente 1, y tiene una actividad inhibidora contra la formación de TNF-α (factor de necrosis tumoral α) . Por consiguiente, se sugiere que el compuesto objeto puede ser un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide crónica, la alergia y la diabetes (JP-A-2002-53555) .

El compuesto objeto tiene una actividad inhibidora de la angiogénesis, y se sugiere que el compuesto puede ser un agente terapéutico para la retinopatía diabética, retinopatía de la precocidad, degeneración macular, glaucoma neovascular, oclusión de la vena retinal, oclusión de la arteria retinal, pterigión, rubeosis, vascularización corneal y similares (JP-A-2003-226686) . Además, se sugiere que el compuesto objeto puede ser un agente terapéutico para la osteoporosis, osteoartrosis, enfermedades respiratorias, enfermedades de la piel, enfermedades neurodegenerativas y similares (JP-A-2005-336173, JP-A-2005-336174, JP-A-2006-117654, JP-A-2006-117653 y JP-A-2006-143707) . Como se describió anteriormente, el compuesto objeto es clínicamente un compuesto muy útil.

Por otra parte, el compuesto objeto es de baja absorción intestinal tras la administración oral, y hay algunos casos en los que no puede obtenerse una eficacia suficiente de los fármacos por administración oral. Sin embargo, no ha habido ningún informe que investigue una formulación farmacéutica que mejore la absorción intestinal del compuesto objeto, y no ha sido completamente evidente qué composición mejora la absorción intestinal del compuesto objeto.

El documento US 2003/0032623 A1 describe agentes inhibidores de la producción de TNF-alfa. El documento EP 1 457 205 A1 describe un agente inhibidor de la angiogénesis. El documento WO 2006/035759 A1 describe un fármaco para tratar una enfermedad respiratoria. Murai, Masaaki et. al., European Journal of Pharmacology, 588 (2008) 309-315 describe el compuesto (1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea) que inhibe la producción de TNF-α por medio de la activación de las neuronas aferentes sensibles a la capsaicina mediada vía el receptor vanilloide potencial transitorio 1 in vivo. El documento WO 97/40823 A describe composiciones farmacéuticas orales que contienen hormonas sexuales. El documento JP 2006-117653 A describe un fármaco para tratar una enfermedad de la piel. El documento JP 2006-117654 A describe un fármaco para tratar una enfermedad respiratoria.

Un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que mejore la absorción intestinal del compuesto objeto.

Como resultado de investigaciones serias hechas por los presentes inventores para explorar una composición farmacéutica que mejore la absorción intestinal del compuesto objeto, se ha encontrado que la absorción intestinal del compuesto objeto es mejorada disolviendo el compuesto objeto en una sustancia lipófila.

Por consiguiente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) 1-[2- (1-adamantil) etil]1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea o una de sus sales y (b) una sustancia lipófila.

La invención se refiere a, en particular, una composición farmacéutica que comprende (a) el compuesto objeto y (b) un éster de polipropilenglicol de un ácido graso y/o un éster de glicerina de un ácido graso.

La invención se refiere a, como aún otra realización, una composición farmacéutica que comprende (a) el compuesto objeto, (b) un éster de polipropilenglicol de un ácido graso y/o un éster de glicerina de un ácido graso, y (c) un agente solubilizante y/o un agente tensioactivo.

Tras la inyección de una disolución que contiene el compuesto objeto disuelto en una sustancia lipófila en un duodeno o un yeyuno de una rata, se confirma la entrada favorable del compuesto en la sangre, como se describe posteriormente. Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica que mejora la absorción intestinal del compuesto objeto.

Las definiciones de los términos (tales como el átomo, el grupo y el anillo) referidos en la presente memoria se describirán en detalle más adelante. En el caso en el que se aplique la definición, el intervalo preferido y sus similares también son aplicados inclusivamente.

El grupo alquileno incluye un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo propileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, un grupo octametileno, un grupo decametileno, un grupo dodecametileno, un grupo metilmetileno, un grupo etiletileno, un grupo dimetiletileno, un grupo propiletileno, un grupo isopropiletileno, un grupo metiltrimetileno, un grupo 1-metilpropan-1, 3-diilo, un grupo 2-metilpropan-1, 3-diilo y un grupo butan-1, 4-diilo.

El grupo alquenileno incluye un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces y que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo vinileno, un grupo propenileno, un grupo butenileno, un grupo pentenileno, un grupo hexenileno, un grupo octenileno, un grupo butanodiilideno y un grupo metilpropenileno.

El grupo alquilo representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo octilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo isopentilo, un grupo isohexilo, un grupo isooctilo, un t-butilo grupo y un grupo 3, 3-dimetilbutilo.

El grupo alcoxi representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo hexiloxi, un grupo octiloxi, un grupo deciloxi, un grupo dodeciloxi, un grupo isopropoxi y un grupo t-butoxi.

El grupo alquenilo representa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 3-pentenilo, un grupo 4-pentenilo y un grupo 5hexenilo.

El alquinilo grupo representa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo etinilo, un grupo propinilo y un grupo butinilo.

El grupo cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, tales como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclodecilo y un grupo ciclododecilo.

El grupo cicloalquenilo representa un grupo cicloalquenilo que tiene de 5 a 20 átomos de carbono, tales como un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo y un grupo cicloheptenilo.

El grupo arilo representa un anillo aromático hidrocarbonado, tales como un grupo fenilo y un grupo naftilo, el cual puede tener uno o más sustituyentes, y ejemplos del sustituyente incluyen un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo aminoalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno y un grupo alquiloxi.

El grupo siloxi representa un grupo orgánico que contiene silicio, tales como un grupo trialquilsililoxi, un grupo dialquil (aril) sililoxi y un grupo alquil (diaril) sililoxi y un grupo triarilsililoxi.

El grupo acilo representa un grupo hidrocarbonilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbonilo heterocíclico. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo formilo como un grupo hidrocarbonilo; un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butililo, un grupo isobutililo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo monocloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo y similares, como un grupo alquilcarbonilo; un grupo ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo y similares, como un grupo cicloalquilcarbonilo; un grupo benzoilo, un grupo naftoilo, un grupo toluoilo y similares, como un grupo arilcarbonilo; y un grupo furoilo, un grupo tenoilo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende (a) 1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea o una de sus sales y (b) una sustancia lipófila, donde la sustancia lipófila es un éster de polipropilenglicol de un ácido graso y/o un éster de glicerina de un ácido graso.

2. La composición según la reivindicación 1, donde la sustancia lipófila es al menos una seleccionada del grupo que consiste en monocaprilato de propilenglicol, monocaprilato de glicerol y mono/dicaprilato de glicerol.

3. La composición según la reivindicación 1, donde la sustancia lipófila es monocaprilato de propilenglicol.

4. La composición según la reivindicación 2, la cual comprende un agente solubilizante y/o un agente tensioactivo.

5. La composición según la reivindicación 1, para usar en la mejora de la absorción intestinal de 1-[2- (1adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea o una sal en un paciente.

6. Uso de 1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea o una de sus sales, para producir la composición farmacéutica según la reivindicación 1.

7. El uso según la reivindicación 6, donde la sustancia lipófila es al menos una seleccionada del grupo que 15 consiste en monocaprilato de propilenglicol, monocaprilato de glicerol y mono/dicaprilato de glicerol.

8. El uso según la reivindicación 6, donde la sustancia lipófila es monocaprilato de propilenglicol.

9. El uso según la reivindicación 7, donde la composición farmacéutica comprende un agente solubilizante y/o un agente tensioactivo.