Composición de péptidos tumor-asociados y relacionados con la vacuna contra el cáncer para el tratamiento de glioblastoma (GBM) y otros cánceres.

Composición farmacéutica, que comprende un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N.

º 2, y un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N.º 3, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Composición de péptidos tumor-asociados y relacionados con la vacuna contra el cáncer para el tratamiento de glioblastoma (GBM) y otros cánceres

La presente invención se refiere a péptidos inmunoterapéuticos y a su uso en inmunoterapia, en particular, en la inmunoterapia del cáncer. La presente invención se refiere específicamente a una composición farmacéutica, la cual comprende un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N. 0 2, y un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N. 0 3, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable. En concreto, la composición de los péptidos de la presente invención puede ser utilizada en composiciones vacunales para desencadenar respuestas inmunitarias antitumorales contra gliomas.

Antecedentes de la invención

Los gliomas son tumores cerebrales originados en las células gliales del sistema nervioso. Las células gliales, llamadas por lo común neuroglía o simplemente glía, son células no neuronales que proporcionan soporte y nutrición, mantienen la homeostasia, forman la mielina e intervienen en la transmisión de señales en el sistema nervioso. Los dos tipos más importantes de glioma son el astrocitoma y el oligodendroglioma, llamados así por el tipo de célula glial que los origina, esto es, astrocitos y oligodendrocitos. En el grupo de los astrocitomas se encuentra el glioblastoma multiforme (denominado en lo sucesivo glioblastoma) que es el tumor cerebral maligno más frecuente en adultos pues supone alrededor del 40% de los tumores cerebrales malignos y alrededor del 50% de los gliomas (CBTRUS, 2006). El glioblastoma invade con agresividad el sistema nervioso central y entre todos los gliomas es el que ostenta el nivel más alto de malignidad (grado IV). Pese a los avances en el tratamiento logrados merced a mejoras en las técnicas de neuroimagen, la microcirugía y las opciones terapéuticas como la temozolomida o la radiación, el glioblastoma sigue siendo incurable (Macdonald, 2001; Burton and Prados, 2000; Prados and Levin, 2000). La tasa de letalidad de este tumor cerebral es muy alta: la esperanza de vida media oscila entre 9 y 12 meses desde el diagnóstico. La supervivencia a 5 años durante el periodo de observación comprendido entre 1986 y 1990 fue del 8,0%. Hasta la fecha, la supervivencia cinco años después del tratamiento agresivo que incluye la resección macroscópica del tumor sigue siendo inferior al 10% (Burton and Prados, 2000; Nieder et al., 2000; Napolitano et al., 1999; Dazzi et al., 2000). A tenor de lo anterior queda patente la necesidad de nuevos métodos terapéuticos eficaces.

El grado de indiferenciación de las células tumorales del glioblastoma es el más elevado de todos los tumores cerebrales, lo que explica su alto potencial de migración y proliferación y su elevada invasividad y, por ende, su pronóstico funesto. Los glioblastomas provocan la muerte por el crecimiento rápido, agresivo e infiltrante que demuestran en el cerebro. El crecimiento infiltrante es el responsable del carácter inoperable de estos tumores. Los glioblastomas también son relativamente resistentes a la radioterapia y la quimioterapia, por lo que la recurrencia postratamiento es elevada. Además, la respuesta inmunitaria contra las células neoplásicas resulta claramente ineficaz a la hora de lograr su erradicación total después de la resección y la radioterapia (Roth and Weller, 1999; Dix et al, 1999; Sablotzki et al, 2000).

El glioblastoma se clasifica en primario (de novo) y secundario dependiendo de las diferencias en el mecanismo génico de la transformación maligna que experimentan los astrocitos indiferenciados o las células precursoras gliales. El glioblastoma secundario afecta a personas jóvenes menores de 45 años. A lo largo de 4 o 5 años, en promedio, el glioblastoma secundario evoluciona de un astrocitoma de bajo grado a un astrocitoma indiferenciado. Por el contrario, el glioblastoma primario afecta sobre todo a personas más mayores, con una media de edad de 55 años. Por norma general el glioblastoma primario aparece como un glioblastoma fulminante caracterizado por la progresión del tumor en 3 meses desde el estado sin anomalías clínicas ni patológicas (Pathology and Genetics of the Nervous Systems. 29-39 (IARC Press, Lyon, Francia, 2000)).

El glioblastoma migra a lo largo de los nervios mielinizados y se disemina ampliamente por el sistema nervioso central. En la mayoría de casos el tratamiento quirúrgico sólo consigue un efecto terapéutico limitado (Neurol. Med. Chir. (Tokio) 34, 91-94, 1994; Neurol. Med. Chir. (Tokio) 33, 425-458, 1993; Neuropathology 17, 186-188, 1997) (Macdonald, 2001; Prados and Levin, 2000).

Las células del glioma maligno eluden la detección del sistema inmunitario del anfitrión mediante la producción de agentes inmunodepresores que alteran la proliferación de los linfocitos T y la producción por parte de estos de la citocina inmunoestimulante IL-2 (Dix et al, 1999).

Las neoplasias intracraneales pueden surgir en cualquiera de las estructuras o tipos celulares del SNC: encéfalo, meninges, glándula pituitaria, cráneo, e incluso tejido embrionario residual. La incidencia anual total de tumores cerebrales primarios en Estados Unidos es de 14 casos por 100. 000. Los tumores cerebrales primarios más frecuentes son los meningiomas, que representan el 27% de los tumores cerebrales primarios, y los glioblastomas, que suponen otro 23% (los glioblastomas suponen el 40% de los tumores cerebrales malignos en los adultos). Muchos de esos tumores son agresivos y presentan un alto grado. En la población pediátrica los tumores cerebrales primarios son los tumores sólidos más frecuentes y la segunda causa de muerte por cáncer después de la leucemia.

A día de hoy prosigue la búsqueda de un tratamiento eficaz contra el glioblastoma. Para combatir tales células neoplásicas se está estudiando la inmunoterapia, o el tratamiento basado en el reclutamiento del sistema inmunitario. Los primeros resultados alentadores en el tratamiento del glioblastoma los obtuvo Northwest Therapeutics con «DCVax Brain» en estudios inmunoterapéuticos en humanos, en el curso de los cuales se pudieron generar respuestas de CTL específicas de antígeno que prolongaron la mediana del tiempo de supervivencia respecto al tratamiento estándar con una toxicidad mínima (Heimberger et al., 2006).

Carcinoma colorrectal

Según la Sociedad Americana contra el Cáncer (American Cáncer Soclety), el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más habitual en Estados Unidos puesto que afecta a más de 175. 000 nuevos pacientes cada año. En Estados Unidos, Japón, Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido el número de pacientes afectados supera los 480. 000. Ello lo convierte en una de las principales causas de muerte por cáncer en los países industrializados. Las investigaciones sugieren que el cáncer colorrectal tiene su origen en la Interacción entre factores hereditarios y ambientales. En la mayor parte de los casos los pólipos adenomatosos parecen ser los precursores de los tumores colorrectales, aunque el proceso de transición puede durar muchos años. El principal factor de riesgo del cáncer colorrectal es la edad, ya que el 90% de los casos se diagnostican a partir de los 50 años. Otros factores de riesgo referidos por la American Cáncer Society son el consumo de alcohol, la alimentación rica en grasas o carnes rojas y una ingesta insuficiente de frutas y verduras. La incidencia sigue aumentando especialmente en zonas como Japón, donde como posibles causas se barajan la occidentalización de la alimentación, con la Ingesta excesiva de grasas y carne y la reducción del consumo de fibra. Con todo, la incidencia no aumenta al mismo ritmo que en el pasado, lo cual se atribuye al aumento de las exploraciones preventivas y a la extirpación de los pólipos que de lo contrario se habrían convertido en tumores malignos.

A semejanza de la mayoría de los tumores sólidos el tratamiento de primera línea consiste en cirugía, aunque sus ventajas siguen estando limitadas a los pacientes en fase inicial y una parte importante de los casos se diagnostica cuando la enfermedad ya se encuentra en fases avanzadas. El tratamiento de referencia contra el cáncer colorrectal avanzado consiste en regímenes de quimioterapia basados en el fluorouracilo. Los protocolos denominados FOLFOX (leucovorina/5-FU más oxaliplatino en infusión) y FOLFIRI (irinotecán y leucovorlna en bolo y 5-FU en infusión continua) constituyen la mayor parte de tales regímenes.

La introducción de los citotóxicos de tercera generación como el irinotecán y el oxaliplatino ha renovado las esperanzas de lograr mayor eficacia, pero el pronóstico sigue siendo relativamente... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que comprende un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N.° 2, y un péptido consistente en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N.° 3, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, comprendiendo, además, como mínimo otro péptido adicional constituido por una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente en la SEQ ID N.01, y las SEQ ID N.° 4 a SEQ ID N.° 12.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en la que al menos un péptido incluye enlaces no peptídicos.

4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la selección, el número y/o cantidad de péptidos presentes en la composición es/son específicos de tejido, de cáncer y/o de paciente.

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende, además, un adyuvante adecuado, seleccionado del grupo consistente en1018 ISS, sales de aluminio, Amplivax, AS15, BCG, CP-870. 893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod, ImuFact IMP321, IS Patch, ISCOMATRIX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, monofosforil lípido A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, sistema de vector PepTel, micropartfculas PLG, resiquimod, SRL172, virosomas y otras partículas seudovíricas, YF-17D, QS21 stimulon de Aquila, Detox de Ribi. Quil, Superfos, adyuvante de Freund, GM- CSF, toxina del cólera, adyuvantes inmunitarios, MF59 y citocinas.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en la que el adyuvante es seleccionado del grupo consistente en factores estimuladores de colonias, como el factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), o imiquimod o resiquimod.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que, además, contiene al menos una célula presentadora de antígeno.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en que la célula presentadora de antígeno es una célula dendrítica.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en la que al menos una célula presentadora de antígeno es

a) expuesta a pulsos o cargada con el péptido, o

b) comprende un constructo de expresión que codifica el péptido.

10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición está destinada a la administración por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intratumoral, oral, dérmica, nasal, yugal, rectal, vaginal, por inhalación o tópica.

11. Una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el uso en el tratamiento o en la prevención del cáncer en un paciente.

12. La composición farmacéutica para el uso de conformidad con la reivindicación 11, que es una vacuna contra el cáncer.

13. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 12, en que el cáncer es un cáncer de la cavidad bucal o la faringe, cáncer del tubo digestivo, cáncer de colon, recto o ano, cáncer de las vías respiratorias, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero, vagina o vulva, cáncer del cuerpo uterino y de ovario, cáncer de las vías genitales masculinas, cáncer de las vías urinarias, cáncer de hueso y tejido blando, sarcoma de Kaposi, melanoma cutáneo, melanoma ocular, y cáncer ocular no melanómico, cáncer de cerebro y del sistema nervioso central, cáncer de tiroides y de otras glándulas endocrinas, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano y mieloma, además de cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de estómago, GIST o glioblastoma.

14. La composición farmacéutica para el uso de conformidad con la reivindicación 13, en que el cáncer es cáncer colorrectal.