Combinación farmacéutica.

Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de Estructura (I):

**Fórmula**

; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un compuesto de Estructura (II):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Combinación farmacéutica Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación para el uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En particular, la invención se refiere a una combinación nueva que comprende el inhibidor de MEK: N-{3-[3-ciclopropil-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-¡l]fenil}acetamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de Akt: A/-{(1S)-2-amino-1-[(3,4- difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-p¡razol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, las composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, y tales combinaciones para el uso en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

El tratamiento eficaz de los trastornos hiperproliferativos, que incluyen el cáncer, es un objetivo constante en el campo de la oncología. En general, el cáncer es el resultado de la desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) desempeña un papel esencial en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades, tales como las enfermedades neuronales degenerativas, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Una de las rutas estudiadas con más frecuencia, que implica la regulación mediante quinasas de la apoptosis, es la señalización celular desde los receptores de factores de crecimiento de la superficie celular hacia el núcleo (Crews y Erikson, Cell, 74:215-17, 1993).

Los receptores con actividad de tirosina quinasa (RTKs) activados por factores de crecimiento extracelulares incorporan proteínas intracelulares a la membrana celular, por lo que se activan componentes de transducción de señales claves que habitualmente están hiper-activados en el cáncer. Estos incluyen la fosfoinositol 3-quinasa (denominada PI3K más adelante en la presente memoria) y la proteína de unión a trifosfato de guanosina (GTP) RAS.

La familia de proteínas PI3K consiste en 15 miembros que comparten homología de secuencias, en particular en sus dominios de quinasa; sin embargo, tienen diferentes especificidades por el sustrato y modos de regulación (Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cáncer, 22.2:489-51). Las PI3-qulnasas de clase I fosforilan lípidos que contienen inositol, conocidos como fosfatidilinositoles (Ptdlns) en la posición 3. El sustrato principal de los miembros de la familia de clase I, Ptdlns-4, 5-P2 (PIP2) se convierten en Ptdlns-3, 4, 5-P3 (PIP3) mediante estas quinasas. PIP3 es un segundo mensajero crucial que incorpora proteínas que contienen dominios de homología de pleckstrina a la membrana celular en la que se activan. De estas proteínas la más estudiada es AKT, que estimula la supervivencia, el crecimiento y la proliferación celular. La señalización por AKT se puede regular mediante la activación de PI3K. Los tres miembros de la familia de genes de AKT, AKT 1, AKT2 y AKT3, codifican proteínas quinasas específicas de serina/treonina, que, tras la activación, se mueven al citoplasma y al núcleo, en los que fosforilan numerosos sustratos, que incluyen mTOR (TORCI).

La ruta de PI3K-AKT está entre las rutas activadas más habitualmente en el cáncer humano. La función y la importancia de esta ruta en la tumorigénesis y la progresión tumoral está bien establecida (Samuels y Ericson. Curr. Opp in Oncology, 26. 18: 77-82). Así, la desregulación de la señalización por PI3K/AKT en los tumores contribuye a un fenotipo celular que muestra numerosas marcas características de las neoplasias malignas, que incluyen un potencial reproductivo ilimitado y la evitación de la apoptosis (Hanahan y Weinberg, Cell. 2. 1:57-7). Numerosas alteraciones genéticas somáticas y de la línea germinal pueden activar estas rutas. La activación somática de la ruta de señalización por PI3K/AKT se da de manera muy habitual activando mutaciones en PI3KCA (que codifica la subunidad de quinasa p11a catalítica) o por medio de mutaciones que suponen la pérdida de la función, deleciones o silenciamiento mediante metilación del promotor del gen supresor de tumores PTEN (un regulador negativo de PI3K) (Vivanco y Sawyers. Nat. Rev. Cáncer. 22. 2:489-51). Con menos frecuencia, también se ha identificado una mutación activadora de AKT1 que conduce a la incorporación a la membrana independiente de PI3K en el cáncer de mama, ovárico y colorrectal (Carpten et al. Nature. 27. 448:439-44).

Se sabe que la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) quinasa (denominada MEK más adelante en la presente memoria) está implicada en la regulación de numerosos procesos celulares. La familia Raf (B-Raf, C-Raf, etc.) activa a la familia MEK (MEK-1, MEK-2, etc.), y la familia MEK activa a la familia ERK (ERK-1 y ERK-2). En líneas generales, la actividad de señalización de la ruta de RAF/MEK/ERK controla la traducción del mARN. Esto incluye los genes relacionados con el ciclo celular. Por lo tanto, la hiperactivación de esta ruta puede conducir a una proliferación celular descontrolada. La desregulación de la ruta de RAF/MEK/ERK mediante la hiperactivación de ERK se observa en aproximadamente un 3% de todas las neoplasias malignas humanas (Alien, LF, et al. Semin. Oncol. 23. 3(5 Supl. 16): 15-16). RAS, que puede señalizar a través de PI3K/AKT y RAF/MEK/ERK, tiene una proteína oncogénica mutada en el 15% de todos los cánceres (Davies, H. et al. Nature. 22. 417:949-54). Además, las mutaciones de BRAF activantes se han identificado con una frecuencia elevada en tipos específicos de tumores (p.ej., melanomas) (Davies, H. etal. Nature.

22. 417:949-54). Aunque las mutaciones activantes en el propio MEK no parecen darse con frecuencia en el cáncer humano, se cree que MEK es un objetivo farmacológico importante para tratar el cáncer humano debido a su papel fundamental en la ruta de ERK. Además, la actividad inhibitoria de MEK induce de manera eficaz la inhibición de la actividad de ERK1/2 y la inhibición de la proliferación celular (The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, N° 4, págs. 2686-2692, 21), y se espera que el compuesto muestre efectos sobre las enfermedades provocadas por una proliferación celular indeseable, tal como la tumorigénesis y/o el cáncer.

Estas observaciones demuestran que la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel importante en la regulación de la supervivencia celular o la apoptosis en la tumorigénesis y/o el cáncer.

Estas observaciones demuestran que la ruta de RAF/MEK/ERK desempeña un papel importante en la regulación de la supervivencia celular o la apoptosis en la tumorigénesis y/o el cáncer.

Sería útil proporcionar una terapia nueva que proporcione un tratamiento más eficaz y/o mejorado de un individuo que padece los efectos del cáncer,

Sumario de la invención

Una realización de esta invención proporciona una composición que comprende una combinación de:

(i) un compuesto de Estructura (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (¡I) un compuesto de Estructura (II):

F

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de esta Invención proporciona una combinación para el uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-[3- c¡cloprop¡l-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- iljfeniljacetamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de manera adecuada el solvato de sulfóxido de dimetilo, de la misma, y A/-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1/-/-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Una realización de esta invención proporciona una combinación para el uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- iljfeniljacetamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de manera adecuada el solvato de sulfóxido de dimetilo, de la misma, y A/-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1/-/-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la combinación se administra dentro de un periodo especificado, y en la que la combinación se administra durante una duración de tiempo.

Una realización de esta invención... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende: (i) un compuesto de Estructura (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de Estructura (II):

F

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de Estructura (I) está en forma de un solvato de sulfóxido de dimetilo.

3. Un equipo de combinación que comprende una combinación según la reivindicación 1 ó 2 junto con un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.

4. El uso de una combinación según la reivindicación 1 ó 2 o de un equipo de combinación según la reivindicación 3 en la fabricación de un medicamento o medicamentos para el tratamiento del cáncer o de síndromes

precancerosos.

5. Una combinación o equipo de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento del cáncer o de síndromes precancerosos.

6. Una combinación o equipo de combinación para el uso en el tratamiento del cáncer o síndromes precancerosos según la reivindicación 5, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida, solvato de sulfóxido de dimetilo, y N-[(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro- 1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la combinación se administra dentro de un periodo especificado, y

en la que la combinación se administra durante una duración de tiempo.

7. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6, en la que la cantidad de N-{3- [3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pir¡do[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo se selecciona de ,25 mg a 9 mg, y esa cantidad se administra una vez al día, y la cantidad de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se selecciona de 1 mg a 3 mg, y esa

cantidad se administra una vez al día.

8. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6, en la que N-{3-[3-ciclopropil- 5-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lam¡no)-6,8-d¡metil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo y N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran dentro de 12 horas entre sí durante 1 a 3 días consecutivos, seguido de la administración de N-{3-[3-clclopropll-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo durante 3 a 7 días consecutivos, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida.

9. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 8, en la que N-{3-[3-ciclopropil- 5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo y N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran dentro de 12 horas entre sí durante 2 días consecutivos seguido de la administración de N-{3-[3-cicloprop¡l-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo durante 4 a 6 días consecutivos, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida.

1. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6, en la que N-{3-[3-ciclopropil- 5-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lam¡no)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[4,3-d]p¡rimidin-1-il]fenil}acetam¡da - sulfóxido de dimetilo y N-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran dentro de 12 horas entre sí durante 2 días a lo largo de un periodo de 7 días, y durante los otros días del periodo de 7 días: se administra solo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 - ¡l]fenil}acetam¡da - sulfóxido de dimetilo, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida; o se administra solo N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida.

11. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6, en la que se administra N-{3- [3-c¡cloprop¡l-5-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetam¡da - sulfóxido de dimetilo y N-((1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil- 1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante al menos 7 días consecutivos.

12. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6, en la que se administra N-{3- [3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo y N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil- 1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dentro de 12 horas entre sí durante 5 días a lo largo de un periodo de 14 días, y durante los otros días del periodo de 14 días: se administra solo N-{3-[3-c¡clopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamlda - sulfóxido de dimetilo, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida; o se administra solo N-[(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofen¡l)metll]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1 H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamlda o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente seguido de uno o más ciclos de dosificación repetida.

13. Una combinación o equipo de combinación para el uso según la reivindicación 6 ó 7, en la que el compuesto N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimet¡l-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡rido[4,3-d]p¡rim¡d¡n-1- il]fenil}acetamida - sulfóxido de dimetilo se administra primero en una dosis de carga durante 1 a 3 días seguido de la administración de dosis de mantenimiento del compuesto; y/o el compuesto N-{(1S)-2-amlno-1-[(3,4- difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metll-1H-p¡razol-5-il)-2-furancarboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra primero en una dosis de carga durante 1 a 3 días seguido de la administración de dosis de mantenimiento del compuesto.

14. El uso según la reivindicación 4, o una combinación o equipo de combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que el cáncer es de tipo natural o mutante para Ras/Raf y de tipo natural o mutante para PI3K/PTEN.

15. El uso según la reivindicación 4, o una combinación o equipo de combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que el cáncer se selecciona de cáncer ovárico, de mama, pancreático y de próstata.