Combinación del compuesto GlyT1 con antipsicóticos.

Combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista de receptor de GlyT1 de fórmula:

**Fórmula**

en la que:

Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6,

R2 es alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, R5 es SO2R10,

R10 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno,

o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.

Combinación del compuesto GlyT1 con antipsicóticos

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de un inhibidor del transportador de glicina (GlyT1) y un fármaco antipsicótico atípico que puede utilizarse para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica con estimaciones de prevalencia comprendidas entre 1,4 y 4,6 por 1. en la población [2.1]. Los trastornos esquizofrénicos están causados por una combinación de factores genéticos y ambientales, entre los que se incluyen probables anormalidades en el desarrollo neurológico en estructuras de las materias gris y blanca. Se ha propuesto que a los fenómenos sintomáticos subyacen perturbaciones de la neurotransmislón monoaminérgica y glutamatérgica (por ejemplo dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina, glutamato).

Estas rutas se encuentran ampliamente presentes en el SNC y, de esta manera, potenclalmente son capaces de Influir sobre muchas áreas implicadas en la percepción, el procesamiento emocional, la cognición y el comportamiento. Hasta recientemente, la hipótesis de la dopamina era la teoría flslopatológica principal de la esquizofrenia, basada mayoritarlamente en la efectividad de los antagonistas D2 en el control de las exacerbaciones agudas de esta enfermedad.

Los síntomas de la esquizofrenia, que típicamente emergen durante la adolescencia o la adultez temprana, habitualmente se clasifican en positivos, negativos o cognitivos. Entre los síntomas positivos se incluyen alucinaciones, delirios, suspicacia, pensamiento estereotipado, implicación somática, contenido inusual del pensamiento o falta de juicio y de capacidad de introspección. Los síntomas negativos son un grupo de déficits que comprende embotamiento afectivo, retraimiento emocional, contacto pobre, retraimiento social pasivo/apático, falta de espontaneidad y de flujo de la conversación, retraso motor o evitación social activa. Los déficits cognitivos, tales como la memoria operativa, la memoria verbal, la atención y la función ejecutiva, también son características destacadas de la enfermedad [2.2, 2.3],

Los antipsicóticos atípleos actuales resultan eficaces principalmente en el control de los síntomas positivos, aunque presentan efectos mínimos sobre los síntomas negativos y los déficits cognitivos, aparte de encontrarse asociados a efectos secundarlos significativos. Los tratamientos eficaces de los síntomas tanto positivos como negativos y los déficits cognitivos son la necesidad no satisfecha más importante en la esquizofrenia [2.3], [2.4],

Los antipsicóticos de primera generación resultan efectivos, pero se asocian a una incidencia significativa de síntomas extrapiramidales, mientras que los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) presentan una menor tendencia a provocar efectos secundarios extrapiramidales pero se asocian a una incidencia y severidad incrementadas de síndrome metabólico.

Un fármaco antipsicótico común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina (2-metil-4-(4-metil-1- piperazinil)-1H-tieno[2.3-b][1.5]benzodiazepina). La olanzapina pertenece a una clase de fármacos conocida como antipsicóticos atípicos. Entre otros miembros de dicha clase se incluyen la paliperidona (3-[2-[4-(6-fluoro-1,2- bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-), la risperidona (3-[2-[4-(6-fluoro-1,2- bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1.2-a]pirimidín-4-ona), el aripiprazol (7-{4-[4-(2,3- diclorofenil)piperazín-1-il]butoxi}-3,4-dihidroquinolín-2(1H)-ona), la quetiapina (etanol, 2-[2-(4-dibenzo[b,f]tiazepín-11- il-1 -piperazinil)etoxi]-) y la ziprasidona (5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona).

El fármaco más común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina. La olanzapina se une a los receptores alfa-1, dopamina, histamina, muscarínico y de serotonina de tipo 2 (5-HT2).

La olanzapina se encuentra aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia, el tratamiento de largo plazo de los trastornos bipolares, y en combinación con la fluoxetina, para el tratamiento de episodios depresivos asociados a trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresión resistente. El tratamiento con fármacos antipsicóticos tales como la olanzapina puede comportar efectos secundarios graves. La Food and Drug Administration requiere que todos los antipsicóticos atípicos incluyan una advertencia sobre el riesgo de desarrollar hiperglucemia y diabetes, ambos siendo factores en el síndrome metabólico. Estos efectos podrían estar relacionados con la capacidad del fármaco de inducir ganancias de peso. Puede existir un mayor riesgo de niveles sanguíneos incrementados de glucosa y de diabetes de tipo II al utilizar la olanzapina, así como las demás medicaciones antipsicóticas en su clase.

Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas terapias con un perfil de seguridad y tolerabilidad mejorado en comparación con los antipsicóticos atípicos actuales. Por ejemplo, los nuevos tratamientos no deberían encontrarse asociados a ganancia de peso, a síntomas extrapiramidales o a efectos sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos [2.4, 2.5, 2.6],

El objetivo de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un compuesto que es un inhibidor de GlyT1, para el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia sin afectar/incrementar el perfil de efectos secundarios que se conoce del tratamiento con antipsicóticos atípicos únicamente.

Se ha demostrado que son inhibidores de GlyT1 adecuados los compuestos dados a conocer en la patente WO n° 5/14563, por ejemplo los compuestos de fórmula I:

en la que:

Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6,

R2 es alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6,

R5 es S2R ,

R1 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno,

o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.

La expresión "heteroarilo de 6 elementos que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno" se refiere a un radical carbocícllco aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1,3,5-triazinilo.

El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.

La expresión "alquilo Ci-C6, sustituido con halógeno" se refiere, por ejemplo, a los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, ch2cf3, ch2chf2, ch2ch2f, ch2ch2cf3, ch2ch2ch2cf3, CH2CH2CI, CH2CF2CF3i CH2CF2CHF2i

CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F.

La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos Inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórlco, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónlco, ácido p- toluenosulfónico y similares.

En mayor detalle, el objetivo de la presente Invención es una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado de entre el grupo que consiste de risperidona, pallperldona, olanzaplna, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona, y un Inhibidor de GlyTI seleccionado de entre:

rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-p¡perazín-1 -¡l]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxij-fenil]- metanona,

rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-met¡l-etox¡)-fen¡l]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1 -il]-metanona, rac-[4-(5-bromo-piridín-2-il)-piperazín-1 -¡l]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-fenil]-metanona, rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1 -il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxij-fenil]- metanona,

rac-[5-metanosulfon¡l-2-(2,2,2-trifluoro-1-met¡l-etox¡)-fen¡l]-[4-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1 -il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((S o R)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-fen¡l]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-p¡perazín-1 -il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((R o S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metil-etox¡)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-p¡perazín-1... [Seguir leyendo]

1. Combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista de receptor de GlyT 1 de fórmula:

en la que:

Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6 o alquilo C-|-C6 sustituido con halógeno,

R1 es hidrógeno o alquilo Ci-C6,

R2 es alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

R3, R4 y Reson, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6,

R5 es S2R1,

R1 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno,

o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.

2. Combinación farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado de entre el grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y un antagonista de receptor de GlyT1 seleccionado de entre:

rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-

metanona,

rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona,

rac-[4-(5-bromo-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-metil-etox¡)-fen¡l]-metanona,

rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-

metanona,

rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((S o R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((R o S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]- metanona, o

[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etoxi)-fenil]- metanona.

3. Combinación farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado de entre el grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el antagonista de receptor de GlyT1 [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5- metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.

4. Combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado de entre el grupo que consiste de olanzapina o risperidona y un antagonista de receptor de GlyT1 que es:

o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.

5. Combinación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista de receptor de GlyT1 para el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

6. Utilización de una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista de receptor de GlyT1 de fórmula:

en la que:

Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6 o alquilo CrC6 sustituido con halógeno,

R1 es hidrógeno o alquilo Ci-C6,

R2 es alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno,

R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi Ci-C6,

R5 es S2R ,

R1 es alquilo Ci-C6 sustituido opcionalmente con halógeno,

y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, asi como formas enantioméricas de los mismos, destinados al tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

7. Utilización de una combinación farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado de entre el grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y un antagonista de receptor de GlyT1 seleccionado de entre: rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]- metanona,

rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona,

rac-[4-(5-bromo-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,

rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-

metanona,

rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((S o R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [5-metanosulfonil-2-((R o S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-metanona, [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]- metanona, o

[4-(3-fluoro-5-tr¡fluorometil-piridín-2-il)-piperazín-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]- metanona

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

8. Utilización de una combinación farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado de entre el grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el antagonista de receptor de GlyT1 [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-il)- p¡perazín-1-¡l]-[5-metanosulfon¡l-2-(2,2,2-trlfluoro-1-met¡l-etox¡)-fen¡l]-metanona para el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

9. Utilización de una combinación farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado de entre el grupo que consiste de olanzapina o risperidona y un antagonista de receptor de GlyT1 que es:

o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.