Combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina y un agonista opioide para el tratamiento de dolor.

Un agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina que es

4-[2-(2,

4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en combinación con un agente agonista opioide para el tratamiento de una afección de dolor en un mamífero, caracterizado porque dicho agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina es para su uso a una dosificación desde 2 hasta 50 mg día, en base a un ser humano de 70 kg.

Combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina y un agonista opioide para el tratamiento de dolor

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina que tienen características especificadas para el tratamiento o control del dolor y al uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina por sí misma o en combinación con un agonista opioide, para el tratamiento o manejo del dolor.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias objeto no englobadas en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Estado de la técnica

El dolor es una experiencia sensorial o emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita en términos de tal daño (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), Terminología del dolor). El dolor agudo, tal como aquel tras cirugía, usualmente se resuelve cuando la fuente subyacente del dolor se elimina o el daño se cura. El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo esperado para que una herida se cure (American Pain Society. "Pain Control in the Primary Care Setting." 26: 15). El dolor neuropático es dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico tiene lugar cuando la lesión o la disfunción afecta al sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central tiene lugar cuando la lesión o la disfunción afecta al sistema nervioso central (IASP).

Varios tipos de agentes terapéuticos se usan actualmente para tratar el dolor. Los principales entre estos son agonistas opioides tales como morfina, oxicodona, metadona, levorfanol y tramadol. El uso clínico de morfina, en particular y de otros agonistas opioides como elementos analgésicos está limitado por asuntos de seguridad y tolerabilidad, incluyendo depresión respiratoria, sedación, naúseas y vómitos, así como por el potencial para desarrollar tolerancia y dependencia física y psicológica.

Los esfuerzos para lograr un mayor índice terapéutico con opioides han incluido el desarrollo de formulaciones alternativas, por ejemplo de liberación retardada o prolongada y estrategias de rotación de opioides en las que los pacientes rotan a través de agonistas opioides diferentes durante el curso del tratamiento. La introducción de analgesia controlada por el paciente ha permitido la auto-valoración de los agonistas opioides para optimizar la compensación entre eficacia analgésica y efectos secundarios asociados con el tratamiento. Sin embargo, hasta la fecha, la reducción del consumo de opioides proporciona menos analgesia.

Otro enfoque para potenciar el índice terapéutico de agonistas opioides es terapia de combinación donde el opioide se administra en combinación con un agente que trata dolor por un mecanismo de acción diferente. Agentes medicinales que aumentan niveles de neurotransmisores endógenos, tales como inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) han demostrado beneficio clínico para el tratamiento de varias afecciones de dolor. Estos agentes inhiben la recaptación de tanto serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) como norepinefrina (NE) uniéndose a los transportadores de serotonina y norepinefrina (SERT y NET, respectivamente). Hace más de 2 años, desipramina, un antidepresivo tricíclico que inhibe recaptación de norepinefrina y serotonina se mostró que potenciaba analgesia de morfina en dolor dental post-operatorio (Levine et al. (1986) Pain 27: 45-49). La terapia potencial o de combinación para el tratamiento de dolor sigue siendo un campo activo de estudio. Por ejemplo, la interacción entre morfina y la maprotilina de SNRI y la amitriptilina administrada por inyección intratecal en un modelo de dolor en rata preclínico se ha comunicado recientemente (Pettersen et al. (29) Anesthesia & Analgesia 19: 1312-1317).

El documento US2419116 divulga un compuesto SNRI (inhibidor de recaptación serotonina y norepinefrina) milnaciprán que se usa para el tratamiento del dolor. Este documento menciona que milnaciprán puede administrarse conjuntamente con morfina.

A pesar de la indicación temprana de utilidad de terapia de combinación y de los años de estudio, no es de uso común ningún protocolo de tratamiento que combine SNRI y agonistas opioides. Así, sigue habiendo una necesidad de explotar la utilidad potencial de la combinación de SNRI y de agonistas opioides para el tratamiento del dolor. Sigue habiendo también una necesidad para identificar las propiedades farmacológicas de SNRI que proporcionen la mayor analgesia cuando se combinen con agonistas opioides.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina que es 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para usar en combinación con un agente agonista opioide para el tratamiento de una afección de dolor en un mamífero,

caracterizado porque dicho agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina es para usar a una dosificación desde 2 hasta 5 mg por día en base a un ser humano de 7 kg. La invención permite que el agente agonista opioide se use a una dosis que es más baja que una dosis usada para tratar una afección de dolor cuando se usa solo.

El inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina dual 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina (1) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma

se divulgan en las solicitudes de los EE.UU, N.°s: 12/617.821 y 12/617.838, publicadas el 2 de mayo de 21 como documentos US 21/12592 A1 y US 21/12593 A1, respectivamente. En particular, la sal clorhidrato de compuesto 1 se divulga en el presente documento.

El compuesto 1 ha estado mostrando ser un inhibidor potente de actividad NET y SERT en ensayos de captación de neurotransmisores in vitro basados en células y ha demostrado eficacia in vivo en modelos preclínicos de dolor. De acuerdo con ello, se espera que el compuesto 1 sea beneficioso para el tratamiento del dolor. La coadminlstraclón de compuesto 1 conjuntamente con una dosis subeficaz de morfina ha demostrado un decrecimiento significativo en comportamiento de dolor en un modelo de dolor de formalina en ratas. Así, el compuesto 1 ha demostrado una Interacción sinérgica con morfina para analgesia. En particular, la coadminlstraclón de compuesto 1 con un agonista opioide se espera que proporcione analgesia efectiva a dosis de opioides más bajas, es decir se espera que sea economizadora de opioides.

El agonista opioide se administra a una dosis que es subeficaz para proporcionar analgesia cuando se usa sola, es decir a una dosis que es más baja que la dosis requerida para lograr un nivel dado de analgesia cuando se usa sola. En un aspecto específico, en la terapia de combinación, una dosis subeficaz de 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina y una dosis subeficaz del agonista opioide se administra al paciente. En un aspecto específico, la afección de dolores dolor crónico.

Los agonistas opioides usados como agentes analgésicos para el tratamiento de dolor incluyen morfina, oxicodona, metadona, levorfanol y tramadol. En un aspecto específico, el agente agonista opioide es morfina. En otro aspecto específico, el agente agonista opioide es oxicodona.

Esta invención se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente agonista opioide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En aspectos particulares, el agente agonista opioide es morfina, o el agente agonista opioide es oxicodona.

Breve descripción de los dibujos

Diversos aspectos de la presente invención se ilustran por referencia a los dibujos acompañantes.

La figura 1 compara el porcentaje en reducción de sacudidas normalizado con reducción en sacudidas de animales tratados con vehículo en el modelo de formalina en ratas predicho añadiendo los efectos separados de un SNRI (barra abierta, primer valor de n) y 1 mg/kg de morfina (n = 4) con el efecto observado de la combinación (barra rayada, segundo valor de n) para (a) clorhidrato de 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina (1 mg/kg) (n = 12, 13), (b) clorhidrato de atomoxetina (1 mg/kg) (n = 12, 16) y (c) clorhidrato de duloxetina (5 mg/kg) (n = 5,5), donde n es el número de duplicados. La figura 2 muestra resultados para clorhidrato de 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina... [Seguir leyendo]

1. Un agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina que es 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)-fenil]-piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en combinación con un agente agonista opioide para el tratamiento de una afección de dolor en un mamífero,

caracterizado porque dicho agente inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina es para su uso a una dosificación desde 2 hasta 5 mg día, en base a un ser humano de 7 kg.

2. El agente inhibidor para uso de la reivindicación 1 en el que el agente inhibidor es clorhidrato de 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenox¡met¡l)-fenil]-piper¡d¡na.

3. El agente inhibidor para uso de la reivindicación 1o de la reivindicación 2 en el que la afección de dolor es dolor 1 crónico.

4. El agente inhibidor para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el mamífero es un ser humano.

5. El agente inhibidor para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el agente agonista opioide es morfina.

6. El agente inhibidor para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el agente agonista opioide

es oxicodona.

7. El agente inhibidor para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el agente inhibidor y el agente agonista opioide son administrados por vías diferentes de administración.