Combinación de pilocarpina y tiamazol para tratar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y los trastornos relacionados.

Composición que comprende un agonista del receptor muscarínico seleccionado del grupo que consiste en pilocarpina,

cevimelina, carbacol, metacolina y betanecol, o una sal de los mismos y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas seleccionado del grupo que consiste en tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo y amiodarona, o una sal de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Combinación de pilocarpina y tiamazol para tratar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y los trastornos relacionados

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y los trastornos relacionados.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth («CMT») es una polineuropatía periférica desatendida de origen genético. Afecta a aproximadamente 1 de cada 2500 individuos, y esta enfermedad es el trastorno hereditario más frecuente del sistema nervioso periférico. Su comienzo típicamente se produce durante los primeros diez o veinte años de vida, 10 aunque se puede detectar durante la lactancia. El transcurso de la enfermedad es crónico con una degeneración neuromuscular gradual. La enfermedad es invalidante y se dan casos de dolor neurológico acompañante y de discapacidad muscular extrema. La CMT es una de las enfermedades genéticas mejor estudiadas de la que se dan aproximadamente 30.000 casos en Francia. Aunque la mayoría de pacientes con CMT albergan una duplicación de un fragmento del cromosoma 17 que contiene un gen de mielina, PMP22 (forma CMT1A) , se han visto implicados dos docenas de genes en las diferentes formas de la CMT. Por consiguiente, aunque tiene un origen monogénico, esta enfermedad manifiesta una heterogeneidad clínica debido a la posible existencia de genes moduladores. Los genes mutados en los pacientes con CMT se agrupan en torno a rutas moleculares estrechamente conectadas que afectan a la diferenciación de las células de Schwann o de las neuronas, o cambian la interacción de estas células en los nervios periféricos.

La PMP22 es un componente principal de mielina que se expresa en la porción compacta de prácticamente todas las fibras mielinizadas del sistema nervioso periférico y la producen principalmente las células de Schwann. Además, el gen PMP22 se supone que está implicado en el desarrollo de la neoplasia en los pacientes con neurofibromatosis, un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por presentar manchas de color café con leche y tumores fibromatosos en la piel. También se observa que una proteína PMP22 normal se sobreexpresa modestamente 1, 5

veces en las células de Schwann heterocigotas para la duplicación en los pacientes con CMT (en algunos casos raros, el fenotipo de tipo CMT1A también puede estar relacionado con mutaciones estructurales de la proteína PMP22) (Lupski et al., 1992; Suter et al., 1992; Roa et al., 1993; Thomas et al., 1997; Suter y Scherer, 2003; Nave y Sereda, 2007) . Las pruebas directas de que la dosificación anormal del gen PMP22 provoca un fenotipo de tipo CMT1A proceden de los experimentos con transgénicos en los modelos de roedores con sobreexpresión de la proteína PMP22 (Niemann et al., 1999; Perea et al., 2001; Robaglia-Schlupp et al., 2002; Meyer et al., 2006; Sereda y Nave, 2006) . Además, las intervenciones terapéuticas con el inhibidor del receptor de la progesterona y el ácido ascórbico disminuyeron esta expresión en los animales transgénicos, lo que mejora o enlentece la progresión del fenotipo de la enfermedad (Sereda et al., 2003; Passage et al., 2004; Meyer zu Horste et al., 2007) . Bassi et al., 1978, se refieren al uso del tiamazol en el tratamiento de la tirotoxicosis asociada a neuropatía y encefalomielitis. La patente internacional WO 00/20024 de Celtrix se refiere al uso del tiamazol para aliviar los síntomas de un trastorno dependiente del IGF que es un trastorno tiroideo; y el uso de agonistas del IGF o del eje tiroideo para tratar trastornos no tiroideos que responden al IGF (tal como la CMT) . La patente internacional WO 2004/019938 se refiere al uso de la pilocarpina en el tratamiento de síndromes de dolor neuropático, tal como el glaucoma y otros trastornos relacionados con la elevación de la tensión intraocular. La patente europea EP2065038 se refiere a composiciones y

procedimientos para el tratamiento de la enfermedad de CMT mediante la disminución de la expresión de la PMP22 en un sujeto.

El uso de la pilocarpina en monoterapia para el tratamiento de las anomalías papilares espasmódicas fue sugerido por Keltner et al. en 1975. Sin embargo, no se ha descrito el uso de la pilocarpina para el tratamiento de la enfermedad de CMT. Además, tampoco se ha sugerido el uso de la pilocarpina en politerapia con ningún otro 45 compuesto.

En conclusión, existe la necesidad de un tratamiento eficaz y autorizado para tratar la enfermedad de CMT.

Compendio de la invención El propósito de la presente invención es dar a conocer nuevas estrategias terapéuticas para tratar la CMT y los trastornos relacionados. Más específicamente, los inventores han identificado nuevas politerapias que afectan con 50 eficacia las rutas que conducen a la CTM y a los trastornos relacionados, y representan nuevas estrategias para el tratamiento de estos trastornos. Por lo tanto, la invención da a conocer nuevos productos y composiciones politerápicos, así como los usos de los mismos para tratar la enfermedad de CMT y los trastornos relacionados.

El objeto de esta invención se refiere a una composición tal y como se define en las reivindicaciones. Más específicamente, la invención se refiere a una composición que comprende un agonista del receptor muscarínico 55 seleccionado del grupo que consiste en pilocarpina, cevimelina, carbacol, metacolina y betanecol, o una sal de los mismos y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas seleccionado del grupo que consiste en tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo y amiodarona, o una sal de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también describe el uso de una combinación de compuestos para (la fabricación de un medicamento para) el tratamiento de la CMT o de un trastorno relacionado, en donde dicha combinación de compuestos se selecciona de un agonista del receptor muscarínico o de un profármaco del mismo, y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas o un profármaco del mismo. Esta invención también describe un producto de combinación que comprende un agonista del receptor muscarínico y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas, o un profármaco del mismo, para la administración agrupada o por separado a un sujeto, de forma simultánea o secuencial.

En una realización más preferida, el agonista del receptor muscarínico es la (3S, 4R) -3-etil-4-[ (3-metilimidazol-4il) metil]oxolan-2-ona (CAS 92-13-7, que es un agente activo del fármaco pilocarpina) o un profármaco del mismo. Además, en una realización más preferida, el inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas es 1-metil-3H

imidazol-2-tiona (CAS 60-56-0, que es un agente activo del fármaco tiamazol) o un profármaco del mismo, tal como el carbimazol. La invención también describe una composición que comprende un agonista del receptor muscarínico y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas para el tratamiento de la CMT de un sujeto, en donde el tratamiento comprende adicionalmente una etapa de determinación de si el paciente tiene la CMT1A.

En este sentido, un objeto particular de esta invención se refiere a una composición que comprende la pilocarpina, o un profármaco de la misma, y tiamazol, o un profármaco del mismo y, opcionalmente, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se muestra en los ejemplos, tal combinación permite tratar con eficacia la CMT en los modelos de animales reconocidos.

Las composiciones de esta invención pueden comprender además al menos un compuesto activo adicional, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en rapamicina, baclofeno, sorbitol, mifepristona, naltrexona, 25 flurbiprofeno y ketoprofeno. En una realización preferida, la composición de acuerdo con esta invención comprende al menos: ! pilocarpina, tiamazol y mifepristona; ! pilocarpina, tiamazol y baclofeno; o ! pilocarpina, tiamazol y sorbitol. 30 En otra realización preferida, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos: ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, baclofeno y sorbitol; o ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, baclofeno, sorbitol y naltrexona. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición que comprende tiamazol, pilocarpina y otros dos compuestos activos, preferiblemente mifepristona y sorbitol.

En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición que comprende tiamazol, pilocarpina y otros tres compuestos activos, preferiblemente: ! mifepristona, baclofeno y sorbitol; o ! mifepristona, sorbitol y rapamicina; o ! mifepristona, sorbitol y ketoprofeno; o ! mifepristona, sorbitol y flurbiprofeno. En otras realizaciones, la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende un agonista del receptor muscarínico seleccionado del grupo que consiste en pilocarpina, cevimelina, carbacol, metacolina y betanecol, o una sal de los mismos y un inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas seleccionado del grupo que consiste en tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo y amiodarona, o una sal de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista del receptor muscarínico es pilocarpina.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la síntesis de las hormonas tiroideas es tiamazol o carbimazol.

4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende pilocarpina y

tiamazol, o pilocarpina y carbimazol, o sales de los mismos y, opcionalmente, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para ser usada en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o de un trastorno relacionado con la CMT.

6. Composición para ser usada en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de acuerdo con la 15 reivindicación 5, en donde la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es CMT1A.

7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende al menos un compuesto activo adicional.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho al menos un compuesto activo adicional se selecciona de baclofeno, mifepristona, sorbitol, naltrexona, rapamicina, ketoprofeno y flurbiprofeno.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde dicho al menos un compuesto adicional es baclofeno o mifepristona.

10. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende tiamazol, pilocarpina, baclofeno, mifepristona y sorbitol.

11. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende tiamazol, pilocarpina, 25 baclofeno, mifepristona, sorbitol y naltrexona.

12. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende alguna de las siguientes combinaciones: ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona y sorbitol; ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, sorbitol y rapamicina; 30 ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, sorbitol y ketoprofeno; ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, sorbitol y flurbiprofeno; ! tiamazol y cevimelina; ! pilocarpina y propiltiouracilo; ! pilocarpina, tiamazol y baclofeno; 35 ! pilocarpina, tiamazol y mifepristona; ! pilocarpina, tiamazol y sorbitol; ! pilocarpina, tiamazol y naltrexona; ! pilocarpina, tiamazol y rapamicina; ! pilocarpina, tiamazol y ketoprofeno;

! pilocarpina, tiamazol y flurbiprofeno; ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, sorbitol, baclofeno y rapamicina; o ! pilocarpina, tiamazol, mifepristona, sorbitol, naltrexona y rapamicina.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los compuestos se combinan para una administración agrupada o por separado, de forma simultánea o secuencial.

14. Composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el tratamiento además comprende una etapa de determinación de si el paciente tiene CMT1A.