Combinación de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar la diabetes.

Una composición para el uso como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo,

en la que el compuesto de fórmula (I) se define como sigue:**Fórmula**

en la que

R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, indican H o A,

R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, alquenilo que tiene 2-6 átomos de C, alquinilo que tiene 2-6 átomos de C, Ar o Het,

R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH,

R5 y R6 juntos también indican alquileno que tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en el que 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH,

Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido mediante Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA,

Het indica un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos mediante Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o ≥O (oxígeno carbonílico),

A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que se pueden reemplazar 1-7 átomos de H por F, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C,

Hal indica F, Cl, Br o I,

m indica 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

n indica 0, 1 ó 2.

Combinación de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar la diabetes

La invención se refiere a una composición para el uso como un medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I)

R2 R3

R5 R6

en la que los radicales R1 a R6 tienen un significado según la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo. Otro objetivo de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos cantidades eficaces de insulina y al menos un compuesto de fórmula (I), junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables, para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de afecciones fisiológicas y/o patológicas que están asociadas a la resistencia a la insulina (Rl). La invención se refiere también a un envase farmacéutico que comprende insulina en una primera unidad de dosis y al menos un compuesto de fórmula (I) en una segunda unidad de dosis.

Las enfermedades metabólicas, tales como la obesidad, Rl y dislipidemia, están surgiendo como causas predominantes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Especialmente a lo largo de las últimas décadas, la Rl se ha convertido en una afección sumamente prevalente en la población general, con consecuencias enormes para el sistema sanitario. La Rl se define como la respuesta reducida e inadecuada del organismo a las acciones normales de la insulina. La Rl es un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo II (DMT2). La diabetes es una enfermedad crónica con muchas manifestaciones patológicas. Va acompañada de trastornos del metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, así como de trastornos circulatorios. Además, la Rl está asociada a una diversidad de factores de riesgo cardiovasculares (p.ej., obesidad, dislipidemia, hipertensión y alteraciones de la coagulación sanguínea) que cuando se exhiben colectivamente se denominan síndrome metabólico o síndrome X. Así, el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X) se caracteriza especialmente por una reducción de la acción de la insulina (Presse Médicale (1997), 26(14): 671-677), y está implicado en muchas afecciones patológicas como se mencionó anteriormente, en particular diabetes, más en particular diabetes no insulinodependiente, pero también ciertas complicaciones macro-vasculares, p.ej. ateroesclerosis, o complicaciones microvasculares, p.ej. retinopatías, nefropatíasy neuropatías. Actualmente existen pruebas considerables de que la Rl puede ser el factor causal unificador subyacente del síndrome metabólico (Turnery Hellerstein (25) Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1): 115-126).

Las intervenciones terapéuticas actuales que se dirigen a mejorar directamente la sensibilidad a la insulina de los tejidos aplican tiazolidinodionas (TZDs). Sin embargo, aunque se ha demostrado que las TZDs mejoran la sensibilidad a la insulina de todo el organismo, recientemente se ha conocido que incrementan el riesgo de insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, son necesarias alternativas al tratamiento de la Rl en la lucha contra la epidemia creciente de enfermedades con un metabolismo alterado, en las que una de sus características es la Rl.

También se conoce la aplicación de insulina como agente para tratar la diabetes tipo I (o diabetes insulinodependiente). La insulina también se usa como un agente hipoglucemiante en el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente. La técnica anterior de los documentos EP 193 256 y EP 27 581, respectivamente, enseña derivados de tiazolidin-2,4-diona como anti-hiperglucemiantes e hipolipemiantes, y, así, los compuestos se han descrito como agentes anti-diabéticos. Estos compuestos además son activadores del receptor y activado por el proliferador de peroxisomas (PPARy). La combinación de ciertos derivados de tiazolidin-2,4-diona PPARy, tales como rosiglitazona, con insulina ya ha sido descrita para tratar la diabetes por SmithKIine Beecham en la solicitud de patente WO 1998/57636. Sin embargo, las dosis de insulina permanecen elevadas y se asocian al aumento de peso.

Por lo tanto, el problema técnico que forma la base de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que permita una aplicación eficaz en la prevención o la terapia de enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina, especialmente las composiciones que mejoren la eficacia terapéutica y minimicen los efectos adversos.

La presente invención resuelve este problema proporcionando una composición para el uso como un medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, en la que el compuesto de fórmula (I) se define como sigue:

R1

en la que

Los inventores han demostrado sorprendentemente que los compuestos de triazina de fórmula (I) y los derivados de 2 los mismos se pueden aplicar como ingredientes activos en una composición farmacéutica combinada con insulina para abordar las indicaciones médicas que surgen de la Rl, tales como la diabetes, y las enfermedades asociadas a ella. Antes de presentar esta solicitud, solamente se sabía que los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante procesos según el documento WO 21/55122. Los compuestos de fórmula (I) podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas al síndrome de Rl. Los compuestos representativos están actualmente bajo 25 evaluación clínica. Pero ahora se ha descubierto que la combinación de dichos derivados de triazina con insulina que sustenta la invención actúa de manera sinérgica para mejorar el control del metabolismo de la glucosa. La presente invención revela una gran mejora de la homeostasis de la glucosa. Estos fenómenos se estimulan por el impacto de la composición de insulina con los compuestos de fórmula (I), que forma la base del remedio combinado inventivo para los cuadros clínicos especificados, tales como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), diabetes 3 mellitus no insulinodependiente (NIDDM) y el síndrome metabólico.

La composición de la invención exhibe propiedades farmacológicas muy valiosas, junto con una buena tolerabilidad. En comparación con una terapia estándar con insulina, la dosis de insulina que se tiene que administrar se puede reducir significativamente si se combina con un derivado de triazina de fórmula (I), y de ese modo se previene el aumento de peso a cualquier dosis de la composición, tal como se ensaya en los ensayos preclínicos. Por lo tanto, la 35 composición anteriormente mencionada representa un medicamento combinado nuevo que es muy adecuado para la profilaxis, el tratamiento y/o la monitorización de la Rl y/o las enfermedades mediadas por la Rl. Más en particular, la composición inventiva proporciona un fármaco anti-diabético potente para una gran variedad de pacientes.

Dichas actividades biológicas de la composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición para el uso como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, en la que el compuesto de fórmula (I) se define como sigue:

R'

yV NxN

R5 RO

R*

I

N.

R4

I

en la que

R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, indican H o A,

R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, alquenilo que tiene 2-6 átomos de C, alquinilo que tiene 2-6 átomos de C, Ar o Het,

R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, (CH2)nAr, (ChhJmOAr, (ChhJmOA o (CH2)mOH,

R5 y R6 juntos también indican alquileno que tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en el que un grupo Chh puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en el que 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH,

Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido mediante Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, S2A y/o COA,

Het indica un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos mediante Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno carbonílico),

A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-1 átomos de C, en el que se pueden reemplazar 1-7 átomos de H por F, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C,

Hal indica F, Cl, Br o I,

m indica 1,2, 3, 4, 5 ó 6, y

n indica ,1 ó 2.

2. Una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos una cantidad eficaz de insulina en combinación con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, junto con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula (I) es 2-amino-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que las enfermedades se seleccionan del grupo de diabetes, pre-diabetes, tolerancia baja a la glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, nefropatía diabética, neuropatía, retinopatía, arteriosclerosis y enfermedad cardiovascular, preferiblemente diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependiente.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para administración oral o parenteral, preferiblemente en forma de una solución para inyección para administración parenteral.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la insulina está en una combinación fija con el compuesto de fórmula (I) en una única unidad de dosis.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la insulina y el compuesto de fórmula (I) están en unidades de dosis diferentes en un único envase.

9. El uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina.

1. El uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para la mejora de la homeostasis de la glucosa.

11. El uso según la reivindicación 9 ó 1, en el que se incrementa la tolerancia a la glucosa y/o la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que se proporciona el compuesto de fórmula (I)

para la administración en un intervalo de dosis de 25 a 2 mg por kg de peso corporal.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la insulina y el compuesto de fórmula (I) se proporcionan en formas para la administración simultánea o secuencial.

14. La combinación de una cantidad eficaz de insulina con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de 1 fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, para el uso en

el tratamiento de enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina.

15. Un envase farmacéutico para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina, que comprende como ingredientes activos una cantidad eficaz de insulina, junto con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una primera unidad de dosis, y una

cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, junto con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una segunda unidad de dosis.