Chicles prensables que comprenden nicotina y un agente tamponador.

Un chicle que comprende una base de chicle comprimible que permite que el chicle se fabrique mediante prensado,

al menos un principio activo de nicotina seleccionado del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables de nicotina y complejos y resinas de nicotina farmacéuticamente aceptables, para el uso en una terapia sustitutiva con nicotina, chicle que proporciona una liberación rápida de nicotina en la cavidad bucal y una absorción yugal rápida - pero farmacéuticamente aceptable atóxica - de nicotina, caracterizado porque comprende dos agentes tamponadores diferentes, carbonato sódico y bicarbonato sódico, en forma de partículas revestidas, partículas revestidas que comprenden un núcleo de bicarbonato sódico y una capa externa de carbonato sódico.

Chicles prensables que comprenden nicotina y un agente tamponador

La presente invención se refiere a ciertos chicles que comprenden nicotina. Las formas de dosificación que comprenden nicotina se han usado ampliamente en la terapia para dejar de fumar, con el objetivo de reducir la abstinencia de tabaco mediante una terapia sustitutiva con nicotina.

Entre las formas de dosificación bucales conocidas que comprenden nicotina, los chicles se han mencionado como las más populares. Productos comerciales como Nicorette® están disponibles desde hace mucho años. Típicamente, se pretende en la presente que la nicotina se absorba a través de la mucosa yugal.

Está bien aceptado que los que dejan de fumar, cuando usan formas de dosificación bucales de nicotina, es decir, chicles, pero también, p. ej. pastillas para chupar, generalmente están subdosificados. Las dosis diarias actualmente en uso no cubren sus necesidades de nicotina reales. Esto se observaba tanto con los chicles como con las pastillas para chupar, p. ej. mediante experimentos de autovaloración.

La presente invención se basa en el hallazgo de que los chicles de nicotina que son capaces de proporcionar altas concentraciones en plasma inicialmente, especialmente a lo largo de los 1 primeros minutos después de la administración - estando esto habitualmente conectado con un máximo de absorción (tmáx) temprano - imitan mejor el fumado de un cigarrillo, no presentan problemas de toxicidad insuperables y así a menudo son preferibles en la terapia para dejar de fumar, es decir, para reducir la abstinencia de tabaco.

Sin embargo, los chicles de nicotina típicos conocidos hasta ahora han resultado ser formas de dosificación que liberaban nicotina bastante lentamente y así no eran ideales para promover una absorción transmucosa rápida. Por otra parte, aunque se proporcionaran chicles de nicotina con una liberación rápida de nicotina, se encontró que la liberación rápida de nicotina no se traducía en una absorción yugal rápida de nicotina.

En la técnica de la farmacocinética, la velocidad de absorción se describe habitualmente mediante el uso de los parámetros farmacocinéticos "tiempo hasta la concentración en plasma máxima" (tmáx) y " concentración en plasma máxima" (Cmáx). Otros parámetros que son aún más indicativos del comienzo clínico de la acción son (1) las concentraciones en plasma alcanzadas 5 o 1 min. después de la administración [C (5 min.), C (1 min.)] y, en particular, (2) el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) farmacocinética desde t = (toma del chicle) hasta diversos momentos [p. ej. AUC (-5 min), AUC (-1 min) o AUC (-2 min)]. En las curvas farmacocinéticas correspondientes, la concentración de nicotina encontrada en plasma (en ng/ml) se representa frente al tiempo (en h), véase el Ejemplo de Prueba 4 (Tabla 3) posterior.

Un intento satisfactorio de proporcionar una forma de dosificación de nicotina con un máximo de absorción (tmáx) temprano está representado por aerosoles nasales que comprenden nicotina, que están disponibles comercialmente. Sin embargo, para muchos fumadores no es cómodo administrar la nicotina a través de la mucosa nasal varias veces al día. Por otra parte, la irritación de la nariz es un efecto secundario no deseado.

Las últimas tendencias para tratar de obtener chicles con una liberación de nicotina más rápida se pueden observan en WO 25/23227 A2 y W27/14574 A2.

En WO 25/23227 A2, la atención se centra en "formulaciones farmacéuticas de nicotina en las que la nicotina se estabiliza frente a la degradación" y que tienen "un alto contenido de nicotina estable en una forma biodisponible". Bajo "Técnica anterior y problemas de la misma" se dice que la necesidad de dichas formulaciones farmacéuticas "no se consigue totalmente a través de las formulaciones de nicotina conocidas en la técnica". Como "especies de nicotina sólida tradicionales" para el uso "en formas de dosificación tales como chicles y comprimidos" se mencionan "complejo de nicotina-resina, complejo de nicotina-p-ciclodextrina y sales como, p. ej., dihidrato de bitartrato de nicotina". La solución ofrecida por WO 25/23227 A2 es para usar como una especie de nicotina, "un vehículo celulósico para la administración de nicotina", en otras palabras, una "matriz de nicotina-celulosa", más precisamente una matriz de nicotina-celulosa que usa "celulosa de origen de organismos no sembrados" (p. ej. obtenida a partir de algas).

En W27/14574 A2, se hacen esfuerzos por conseguir chicles que "proporcionen una liberación rápida de nicotina" y alcanzar "un comienzo rápido del efecto de la nicotina". La solución ofrecida de nuevo es usar como especie de nicotina "una combinación de nicotina-celulosa", también denominada "aducto de nicotina-celulosa" o "complejo portador de nicotina-celulosa".

Ambos documentos WO 25/23227 A2 y W27/14574 A2 apuntan a la presencia de agentes tamponadores en dichas formulaciones bucales de nicotina como una medida opcional para elevar el pH en la cavidad bucal y así mejorar la absorción de nicotina. También mencionan ambos la compresión directa como un método para fabricar

chicles de nicotina.

En claro contraste con WO 25/23227 A2 y W27/14574 A2, un objetivo de la presente invención es proporcionar un chicle de nicotina que proporcione un alto grado de absorción yugal (= mucosa bucal) de nicotina y altas concentraciones en plasma tempranamente (especialmente a lo largo de los 1 primeros minutos después de la administración) - habitualmente acoplados con un máximo de nicotina en plasma temprano (=tmáx corto) - pero alcanzar dicho objetivo con el uso de "especies de nicotina sólidas tradicionales" y evitar el uso tanto de nuevos complejos de nicotina sofisticados, especialmente con celulosas, como de base de nicotina libre líquida.

Por lo tanto, los principios activos de nicotina que se consideran según la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables de nicotina y complejos y resinas de nicotina farmacéuticamente aceptables, p. ej. nicotina polacrilex, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de nicotina.

Sales de nicotina farmacéuticamente aceptables son, p. ej., bitartrato de nicotina, hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina o sulfato de nicotina, en particular bitartrato de nicotina.

En resumen, un objetivo de la presente invención es proporcionar un chicle de nicotina que proporcione un alto grado de absorción yugal (= mucosa bucal) de nicotina y un pico en plasma de nicotina temprano (= tmáx corto) y que comprenda principios activos de nicotina químicamente estables sólidos tradicionales, tales como sales farmacéuticamente aceptables de nicotina o resinas de nicotina, solamente.

Un objetivo adicional muy relacionado pero clínicamente aún más importante de la presente invención es proporcionar un chicle de nicotina que proporcione altas concentraciones en plasma de nicotina a lo largo de los 1 primeros minutos después de la administración, sin efectos tóxicos inaceptables, y que comprenda solamente principios activos de nicotina químicamente estables sólidos tradicionales, tales como sales farmacéuticamente aceptables de nicotina o resinas de nicotina.

La presente invención proporciona un chicle de nicotina con liberación rápida de nicotina en la cavidad bucal. Dicha liberación rápida de nicotina también se traduce en una absorción yugal rápida - pero farmacéuticamente aceptable atóxica - de nicotina, como se puede observar a partir de los valores de tmáx más cortos y Cmáx superiores y, en particular, concentraciones de nicotina en plasma superiores a lo largo de los primeros, p. ej., 1 minutos después de la administración observados, lo que se puede explicar entre otras cosas por el hecho de que se incorpora un agente tamponador, preferiblemente en una mezcla homogénea.

Sorprendentemente, la presencia de principio activo de nicotina y tampón, incluso en una mezcla homogénea, no conduce a una inestabilidad de las composiciones sino que los chicles de la presente invención son químicamente y físicamente estables y tienen una semivida de al menos 12, preferiblemente al menos 24, meses cuando se almacenan a 25°C y a una humedad relativa de 6%. Sin querer limitarse por una teoría, se cree principalmente debido a las siguientes razones: (a) La fabricación de los chicles mediante prensado y (b), preferiblemente, constantemente a temperatura ambiente. En contraste con la fabricación habitual de chicles típicamente fundiendo la mezcla a 7-8°C, donde se obtiene una mezcla homogénea de todos los componentes a nivel molecular, se procesa una mezcla menos dispersada, preferiblemente homogénea, durante el prensado a temperatura ambiente.... [Seguir leyendo]

1. Un chicle que comprende una base de chicle comprimible que permite que el chicle se fabrique mediante prensado, al menos un principio activo de nicotina seleccionado del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables de nicotina y complejos y resinas de nicotina farmacéuticamente aceptables, para el uso en una terapia

sustitutiva con nicotina, chicle que proporciona una liberación rápida de nicotina en la cavidad bucal y una absorción yugal rápida - pero farmacéuticamente aceptable atóxica - de nicotina, caracterizado porque comprende dos agentes tamponadores diferentes, carbonato sódico y bicarbonato sódico, en forma de partículas revestidas, partículas revestidas que comprenden un núcleo de bicarbonato sódico y una capa externa de carbonato sódico.

2. Un chicle según la reivindicación 1, en el que el al menos un principio activo de nicotina y el agente tamponador 1 en forma de partículas revestidas están presentes en una mezcla homogénea.

3. Un chicle según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el al menos un principio activo de nicotina se selecciona del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables de nicotina.

4. Un chicle según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que se caracteriza por comprender el al menos un principio activo de nicotina en una cantidad correspondiente a de ,2 a 8 mg de base libre de nicotina.

5. Un chicle según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que está revestido.

6. Un chicle según la reivindicación 5, que está revestido con un revestimiento que comprende maltitol.

7. Un chicle según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, que está revestido con un revestimiento que comprende maltitol en una cantidad de 8-95% de la masa de revestimiento total y aceite de menta piperita en una cantidad de ,5-3% de la masa de revestimiento total.

8. Un chicle según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que el revestimiento comprende un aglutinante

seleccionado del grupo que consiste en goma arábiga, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma de xantano, ácido algínico, sales de ácido algínico, alginato sódico, goma de gelano, goma de glucomanano, goma de carragenina, goma karaya, goma de algarrobo, goma de tara, gelatina y sus mezclas.

9. Un chicle según una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que el revestimiento comprende una sustancia 25 de revestímiento-plastificante seleccionada del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, povidona (polivinilpirrolidona), copovidona (= copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, diacetina, triacetina, citrato de trietilo, citrato de dibutilo, citrato de acetil-tributilo, citrato de acetil-trietilo, 2-pirrolidona y cualquiera de sus mezclas.

1. Un chicle para el uso en una terapia sustitutiva con nicotina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9,

para el uso para proporcionar alivio de la abstinencia de nicotina.