Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis.

Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis.

La presente invención se refiere al uso de necrostatina-1 para fabricar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis tanto alcohólica (ASH) como no alcohólica (NASH). Así como,

al uso de necrostatina-1 para fabricar una composición nutracéutica para prevenir la esteatohepatitis. Adicionalmente, la presente invención también hace referencia a un alimento funcional que comprende necrostatina-1 para prevenir la esteatohepatitis.

Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis

ESTADO DE LA TÉCNICA

La esteatohepatitis (SH) es una etapa intermedia en la progresión de la enfermedad del hígado graso que puede progresar a estadíos más avanzados como cirrosis y carcinoma hepatocelular (Tilg, H., and Diehl, A.M. (2000) . Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 343, 1467-1476) . La esteatohepatitis engloba tanto a la esteatohepatitis alcohólica (ASH) como no alcohólica (NASH) y juntas constituyen posiblemente las enfermedades hepáticas más prevalentes a nivel mundial. Aunque la etiología de ASH y NASH es obviamente diferente, las características histológicas y los mecanismos implicados son muy similares. En el caso de la esteatohepatitis alcohólica, el consumo crónico de alcohol y su metabolismo oxidativo junto con la generación de acetaldehído y perturbación del metabolismo de la metionina, juegan un papel crítico en el desarrollo de ASH. La esteatohepatitis no alcohólica, por otra parte, está asociada a obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Debido al alarmante incremento de la obesidad, la incidencia mundial de NASH es progresiva. A pesar de la creciente investigación, los mecanismos patogénicos de ASH/NASH no son del todo conocidos, lo que limita considerablemente la lucha terapéutica contra estas enfermedades.

Una de las características de la esteatohepatitis es la disfunción mitocondrial y la consiguiente generación de radicales libres que induce un estrés oxidativo; este proceso no sólo determina la pérdida (muerte) de hepatocitos por necrosis sino que sensibiliza a los mismos a factores inflamatorios a los que normalmente los hepatocitos serían resistentes como el factor de necrosis tumoral (TNF-a) . La prevalencia de la necrosis respecto a la apoptosis en ambas enfermedades (ASH/NASH) se debe a la caída energética y consumo de ATP y a la incapacidad de su generación en la oxidación fosforilativa. Además, la inducción de estrés oxidativo, resultado de la generación de radicales libres, inactiva a las caspasas, enzimas claves en la consecución de la apoptosis, restringiendo el fenotipo apoptótico durante la muerte hepatocelular en SH.

Son varios los estudios, tanto en modelos experimentales como en ensayos clínicos, con el uso de antioxidantes y/o terapias encaminadas a actuar sobre el receptor del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF) , citoquina con un papel primordial en el desarrollo de la esteatohepatitis. En ambos casos los resultados han sido controvertidos, con resultados adversos y en la mayoría de los estudios descritos, empeoramiento de la enfermedad. Ver, por ejemplo, K. Tomita et al. (2006) .Tumor necrosis factor a signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice. Liver International, 26, 904-911 y J.M. Schattenberg et al. (2006) . Apoptosis in liver diseases. Gut 55, 415-424.

Debido al frecuente origen nutricional de la esteatohepatisis, productos que suministraran protección frente a su desarrollo constituye un objetivo de interés biomédico.

En el año 2005 se diseñó la necrostatina-1, un inhibidor de RIP1, siendo la activación de la quinasa RIP1 uno de los elementos clave en la muerte necrótica. El uso de la necrostatina-1 ha sido probado en diversas patologías inflamatorias humanas y en procesos neurodegenerativos. Como se alude en la revisión de Malhi et al. Physiol Rev, Vol. 90, July 2010. Sin embargo, no hay estudios realizados en hígado que prueben el papel de la necrostatina-1 en enfermedad hepática alguna.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Nuestros trabajos muestran que el uso de necrostatina-1 supone una alternativa ventajosa al empleo de antioxidantes o terapias génicas cuyos resultados hasta la fecha no han sido satisfactorios. La necrostatina-1 no altera el balance REDOX de la célula, ni inhibe la importante señalización de TNF, factor que no sólo activa rutas de muerte sino también de supervivencia celular y por tanto su bloqueo total tiene consecuencias negativas.

Los estudios a los que hace referencia esta solicitud de patente, realizados en distintos modelos relacionados con la enfermedad del hígado graso, son pioneros y muestran sus efectos beneficiosos no sólo a nivel de muerte celular (necrótica y apoptótica) , sino también a nivel de daño hepático, fibrosis y estrés oxidativo.

Nuestros resultados prueban que la administración de necrostatina-1 a ratones tratados con dieta inductora de esteatohepatitis (MCD) (Hebbard, L., and George, J. (2011) . Animal models of nonalcoholic fatty liver disease. Nature reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 35-44) durante 15 días resultó en menor inflamación, fibrosis y daño hepático determinado por análisis histológico y niveles de transaminasas en suero. Asimismo, en estudios “ex vivo” empleando cultivos de hepatocitos primarios con un nivel de disminución de GSH mitocondrial - similar al observado en ratones que han sido alimentados con dieta MCD o intoxicados crónicamente con alcohol -, la administración de necrostatina-1 ejerció un efecto protector contra la generación del anión superoxido mitocondrial comparado con los cultivos de hepatocitos con niveles adecuados de GSH mitocondrial.

Así, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de necrostatina-1 para fabricar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis. En particular, para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis alcohólica (ASH) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) .

La presente invención hace referencia tanto a la necrostatina-1 base libre como a cualquier sal, solvato y/o profarmaco biológicamente aceptable de la misma. A modo de ejemplo se consideran parte de esta invención sales de necrostatina-1 con ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc. Así mismo, también se consideran parte de esta invención sales de necrostatina-1 con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido paratoluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido succínico, etc. También se consideran parte de esta invención los solvatos y/o hidratos de necrostatina-1 con disolventes tales como, por ejemplo, agua, etanol o mezclas de éstos.

En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de necrostatina-1 base libre para fabricar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica que comprende necrostatina-1 fabricada en la presente invención es una composición adecuada para administración oral, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, polvos, solución líquida o jarabe. Así mismo, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticos habituales en formas orales sólidas, líquidas o semilíquidas, tales como estabilizantes, saborizantes o aromas.

Sin embargo, composiciones adecuadas para otras formas de administración como, por ejemplo, una composición inyectable, también forman parte de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar siguiendo técnicas farmacéuticas ampliamente conocidas por el técnico en la materia.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de necrostatina-1 para fabricar una composición farmacéutica para prevenir la esteatohepatitis en un individuo con propensión a padecer esta enfermedad. Preferiblemente, este individuo es obeso, diabético y/o alcohólico.

Así mismo, la presente invención también se refiere a necrostatina-1 tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente necrostatina-1 base libre, para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis. Adicionalmente, la presente solicitud de patente se refiere a una composición farmacéutica que comprende necrostatina-1 para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis, ya sea esteatohepatitis alcohólica como esteatohepatitis no alcohólica.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere a necrostatina-1 o una composición farmacéutica que comprende necrostatina-1 para prevenir la esteatohepatitis en un individuo con propensión a padecer esta enfermedad. Preferiblemente, este individuo es obeso, diabético y/o alcohólico.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de necrostatina-1 tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente necrostatina-1 base libre, para fabricar una composición nutracéutica para prevenir la esteatohepatitis.... [Seguir leyendo]

1. Uso de necrostatina-1 para fabricar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la esteatohepatitis.

2. Uso de necrostatina-1 según la reivindicación 1, para prevenir la esteatohepatitis en un individuo con propensión a padecer esta enfermedad.

3. Uso de necrostatina-1 según la reivindicación 2, para prevenir la esteatohepatitis en un individuo obeso, diabético y/o alcohólico.

4. Uso de necrostatina-1 para fabricar una composición nutracéutica para prevenir la esteatohepatitis.

5. Uso de necrostatina-1 según la reivindicación 4, para prevenir la esteatohepatitis en un individuo con propensión a padecer esta enfermedad.

6. Uso de necrostatina-1 según la reivindicación 5, para prevenir la esteatohepatitis en un individuo obeso, diabético y/o alcohólico.

7. Alimento funcional que comprende necrostatina-1.

8. Alimento funcional según la reivindicación 7 para prevenir la esteatohepatitis en un individuo con propensión a padecer esta enfermedad.

9. Alimento funcional según la reivindicación 8 para prevenir la esteatohepatitis en un individuo obeso, diabético y/o alcohólico.