Análogos de cromenona como moduladores de sirtuina.

Un compuesto de la fórmula (II):**Fórmula**

o una sal del mismo,

en donde:

cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C≡N, alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -O-alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -S-alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquil(C1-C2)-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquil(C1-C3)-N(R13)(R13), y -N(R13)(R13);

R11 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R11 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, ≥O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 fluoro-sustituido, -O-R13, -S-R13, -alquil(C1-C4)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-alquil(C1-C4)-N(R13)(R13), -alquil(C1-C4)-O-alquil (C1-C4)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13), y -alquil(C1-C4)-C(O)-N(R13)(R13), y cuando R11 es fenilo, R11 también está sustituido opcionalmente con 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi fluoro-sustituido, 3,4-etilendioxi, o 3,4-etilendioxi fluoro-sustituido, O-(heterociclo saturado), O-(heterociclo saturado) fluoro-sustituido, o O-(heterociclo saturado) fluoro-sustituido sustituido con alquilo C1-C4,

en donde cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; o dos R13 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente una unidad heteroatómica adicional seleccionada de NH, S, S(≥O), S(≥O)2, y O, en donde

cuando R13 es alquilo, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N-(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), y -N(CH2CH2OCH3)2 y cuando dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está sustituido con opcionalmente a cualquier átomo de carbono con -OH, alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N-(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2, y está sustituido opcionalmente a cualquier átomo sustituible de nitrógeno con alquilo de - C1-C4, alquilo C1-C4 fluoro-sustituido, o -(CH2)2-O-CH3.

Análogos de cromenona como moduladores de sirtuina Antecedentes de la invención La familia de reguladores de información silenciada (SIR) de genes representa un grupo altamente conservado de genes presentes en los genomas de organismos desde arqueobacterias hasta eucariotas. Las proteínas codificadas por SIR participan en diversos procesos de regulación del silenciamiento génico para la reparación del ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de genes SIR muestran alta conservación de secuencia en un dominio central de 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado en esta familia es el gen Sir2 en S. cerevisiae, que participa en silenciar los loci HM que contienen información que especifica el tipo de apareamiento en levadura, el efecto de posición del telómero y el envejecimiento celular. La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas. El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella tyfimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) .

La proteína Sir2 es un desacetilasa de clase III que utiliza NAD como co-substrato. A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están involucradas en el silenciamiento génico, Sir2 es insensible a los inhibidores de histona desacetilasas I y II similares a tricostatinas A (TSA) .

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está estrechamente unida a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un compuesto acetil-ADP ribosa novedoso. La actividad desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial para sus funciones. lo que puede conectar su función biológica con el metabolismo celular en levadura. Los homólogos de Sir2 en mamíferos tienen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD.

Estudios bioquímicos demostraron que Sir2 puede desacetilar fácilmente las colas aminoterminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Cepas con copias adicionales de SIR2 muestran mayor silenciamiento de ADNr y una duración de la vida 30% más larga. Se ha demostrado recientemente que copias adicionales del homólogo de SIR2 en C. elegans, sir-2.1, y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan en gran medida la duración de la vida en esos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento surgió tempranamente en el proceso evolutivo y ha estado bien conservada. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para mejorar la salud y resistencia al estrés de los organismos para aumentar sus posibilidades de sobrevivir a la adversidad.

En los seres humanos, hay siete genes similares a Sir2 (SIRT1-SIRT7) que comparten el dominio catalítico conservado de Sir2. SIRT1 es una proteína nuclear con el más alto grado de similitud de secuencia con Sir2. SIRT1 regula múltiples objetivos celulares por desacetilación incluyendo el supresor de tumores p53, el factor de señalización celular NF-B, y el factor de transcripción FOXO.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 que está conservado en procariotas y eucariotas. La proteína SIRT3 es dirigida a las crestas mitocondriales por un único dominio situado en el N-terminal. SIRT3 tiene actividad desacetilasa de proteínas dependientes de NAD+ y se expresa ubicuamente, particularmente en los tejidos metabólicamente activos. Durante la transferencia a las mitocondrias, se cree que SIRT3 es escindida en una forma activa, más pequeña, por una peptidasa procesadora de la matriz mitocondrial (MPP, por sus siglas en inglés) .

Desde hace más de 70 años se sabe que la restricción calórica mejora la salud y alarga la vida de los mamíferos. La duración de la vida de la levadura, como la de los metazoos, también se alarga por intervenciones que se asemejan a la restricción calórica, tal como bajo aporte de glucosa. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo bajo restricción calórica proporciona evidencia de que los genes SIR2 median en los efectos beneficiosos para la salud de una dieta hipocalórica. Además, las mutaciones que disminuyen la actividad de la vía dependiente de AMPc (adenosina 3', 5'-monofosfato) sensible a la glucosa en levadura (la vía del PKA, por sus siglas en inglés) alargan la duración de la vida en las células de tipo salvaje pero no en cepas sir2 mutantes, demostrando que SIR2 va a ser probablemente un componente clave corriente abajo de la vía de la restricción calórica.

Porcu et al. (Trends in Pharmacological Sciences, Elsevier, Haywarth, GB, vol. 26, nº 2, 2005, pág 94-103) da a conocer una serie de compuestos, incluyendo derivados de flavona, describiéndolos como moduladores de sirtuina útiles, entre otras cosas, en el tratamiento de la diabetes.

El documento WO2005105764 da a conocer derivados de ácido butanoico que son activadores de PPARα y el uso de los mismos para el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes.

Breve descripción de la invención Se proporcionan en este documento nuevos compuestos moduladores de sirtuina y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina de las fórmulas estructurales (II) a (IV) como se describen a detalle a continuación.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden compuestos moduladores de sirtuina. En ciertas realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina se pueden utilizar para diversas aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumentar la duración de la vida de una célula y tratar y/o prevenir una amplia gama de enfermedades y trastornos incluyendo, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía asociada con un evento isquémico, enfermedades y/o trastornos oculares, enfermedades cardiovasculares, trastornos de coagulación de sangre, inflamación, y/o enrojecimiento, etc. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden utilizarse para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que puede beneficiarse de mayor actividad mitocondrial, para mejorar el rendimiento muscular, para aumentar los niveles de ATP musculares o para tratar o prevenir daños en el tejido muscular relacionados con hipoxia o isquemia. En otras realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que disminuyen el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina se pueden utilizar para diversas aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumento de la sensibilidad celular al estrés, aumento de apoptosis, tratamiento de cáncer, estimulación del apetito, y/o estimulación de ganancia de peso, etc. Como se describe además más abajo, los métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de sirtuina.

En ciertos aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina se pueden administrar en solitario o en combinación con otros compuestos, incluidos otros compuestos moduladores de sirtuina u otros agentes terapéuticos.

Descripción detallada de la invención 1. Definiciones Como se utiliza en el presente, los siguientes términos y frases tendrán el significado que se indica a continuación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que generalmente entiende el experto en la técnica.

El término "agente" se usa aquí para designar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, una proteína o porción de la misma, por ejemplo, un péptido) o un extracto elaborado de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos, o células animales (especialmente mamíferos) o tejidos. La actividad de dichos agentes puede hacerlos adecuados como un "agente terapéutico" que es una sustancia (o sustancias) activa biológicamente, fisiológicamente, o farmacológicamente que actúa localmente o sistémicamente en un sujeto.

El término “biodisponible” cuando se refiere a un compuesto se reconoce en la técnica y se refiere a una forma de un compuesto que le permite, o una porción de la cantidad de compuesto administrada, a ser absorbida por, incorporada a, o de otra forma fisiológicamente disponible a un sujeto o paciente a quien se administra.

"Porción biológicamente activa de una sirtuina" se refiere a una porción de una proteína sirtuina que tiene una actividad biológica, como la capacidad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (II) : O R14 R20

R20 O R12

X1

R11

(II) ;

o una sal del mismo, en donde:

cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C≡N, alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -O-alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -S-alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquil (C1-C2) -N (R13) (R13) , -O-CH2CH (OH) CH2OH, -O-alquil (C1-C3) -N (R13) (R13) , y -N (R13) (R13) ;

R11 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R11 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, =O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 10 fluoro-sustituido, -O-R13, -S-R13, -alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -N (R13) (R13) , -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -alquil (C1-C4) -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -C (O) -N (R13) (R13) , y -alquil (C1-C4) -C (O) -N (R13) (R13) , y cuando R11 es R11

fenilo, también está sustituido opcionalmente con 3, 4-metilendioxi, 3, 4-metilendioxi fluoro-sustituido, 3, 4-etilendioxi, o 3, 4-etilendioxi fluoro-sustituido, O- (heterociclo saturado) , O- (heterociclo saturado) fluoro-sustituido,

o O- (heterociclo saturado) fluoro-sustituido sustituido con alquilo C1-C4,

en donde cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; o dos R13 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente una unidad heteroatómica adicional seleccionada de NH, S, S (=O) , S (=O) 2, y O, en donde cuando R13 es alquilo, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados d.

20. OH, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N- (alquilo C1-C4) 2, -NH (CH2CH2OCH3) , y -N (CH2CH2OCH3) 2 y

cuando dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está sustituido con opcionalmente a cualquier átomo de carbono con -OH, alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N- (alquilo C1-C4) 2, -NH (CH2CH2OCH3) , o -N (CH2CH2OCH3) 2, y está sustituido opcionalmente a cualquier átomo sustituible de nitrógeno con alquilo de C1-C4, alquilo C1-C4 fluoro-sustituido, o - (CH2) 2-O-CH3;

R12 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de tetrazolilo opcionalmente sustituido, en donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -O-R13, -S-R13, -S (O) -R13, -S (O) 2-R13, alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -N (R13) (R13) , -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -alquil (C1-C4) -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) .

30. C (O) -N (R13) (R13) , -alquil (C1-C4) -C (O) -N (R13) (R13) , -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R12 es fenilo,

R12

también puede sustituirse opcionalmente con 3, 4-metilenodioxi, 3, 4-metilenodioxi fluoro-sustituido, 3, 4-etilenodioxi, o 3, 4-etilenodioxi fluoro-sustituido, O- (heterociclo saturado) , en donde cualquier porción de fenilo, segundo heterociclo o heterociclo saturado de un sustituyente de R12 está sustituido opcionalmente con halo, -C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 fluoro-sustituido , -O-alquil (C1-C2) fluoro-sustituido, -O-alquil (C1-C4) , -S-alquil (C1-C4) ,

-S-alquil (C1-C2) fluoro-sustituido, -NH-alquil (C1-C4) y -N- (alquilo C1-C4) 2;

R14

se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , alquil (C1-C4-C (O) -N (R13) (R13) , alquil (C1-C4) -O-R13, y alquil (C1-C4) -NR7-C (O) R13;

X1 se selecciona de -NH-C (=O) -†, -C (=O) -NH-†, -NH-C (=S) -†, -C (=S) -NH-†, -NH-S (=O) -†, -S (=O) -NH-†, -S (=O) 2-NH-†, -NH-S (=O) 2-†, -NH-S (O) 2-NR15-†, -NR15-S (O) 2-NH-†, -NH-C (=O) O-†, -OC (=O) NH-†,

-NH-C (=O) NR15-†, -NR15-C (=O) NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-†, -NH-C (=NR15) -†, -C (=NR15) -NH-†, -C (=O) -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C (O) -†, -NH-C (=S) -CR15R16-†, -CR15R16-C (=S) -NH-†, -NH-S (O) -CR15R16-†, -CR15R16-S (O) -NH-†, -NH-S (O) 2-CR15R16-†, -CR15R16-S (O) 2-NH-†, -NH-C (=O) -O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C (=O) -NH-†, -NH-C (=O) -NR15-CR15R16-†, -NH-C (=O) -CR15R16-†, y -CR15R16-NH-C (=O) -O-†, en donde:

† representa en donde X1 se une a R11; y

cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, -CF3 y (alquilo C1-C3) -CF3, 86

en donde:

"carbociclo" es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-12 miembros en donde el anillo monocíclico o bicíclico se selecciona de saturado, insaturado y aromático; "heterociclo" es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y S, y seleccionados de saturado, insaturado o aromático; donde, o bien A) cuando R14 es H; y X1 es -NH-CR15R16-† o -CR15R16-NH-†, entonces R12 es diferente de piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o morfolin-4-ilo no sustituido; cuando R14 es H; R12 es fenilo; y X1 es -C (=O) -NH-†, entonces R11 es diferente de 1H-pirazol-3-ilo o tetrazol-510 ilo; cuando R14 es alquilo C1-C4, R12 es diferente de fenilo opcionalmente sustituido; o B) R11 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de 1H-pirazol-3-ilo o tetrazol-5-ilo; R14 no es alquilo C1-C4; y

X1 no es -NH-CR15R16-† o -CR15R16-NH-†; o C) cuando R12 es un heterociclo, tiene de 1 a 3 heteroátomos y cuando R12 es fenilo, R12 está sustituido con al menos un sustituyente; R14 no es alquilo C1-C4; y

X1 no es -NH-CR15R16-† o -CR15R16-NH-†;

y siempre que el compuesto de fórmula (II) no sea N- (5-[1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-4H-cromeno-820 carboxamida.

2. El compuesto según la reivindicación 1, opción A o B, en donde R12 está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono en el anillo; y, en la opción A, R11 es diferente de piperidina opcionalmente sustituida o pirrolidina opcionalmente sustituida.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, opción A o B, en donde X1 se selecciona de -NH-C (O) -†, .

25. C (O) -NH-†.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, opción A o B, donde R11 se selecciona de en donde R11 está sustituido opcionalmente con uno a dos seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -N (R13) (R13) , y -O-R13.

5. El compuesto según la reivindicación 4, opción A o B, donde R11 se selecciona de:

6. El compuesto según la reivindicación 5, opción A o B, donde R11 se selecciona de y X1 es -NH-C (O) -†.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, opción A o B, donde R12 se selecciona de:

en donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, alquil- ( C1-C4) -N (R13) (R13) , alquilo C1-C2 fluoro-sustituido, -O-R13, -SO2-R13, -N (R13) (R13) , y -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) .

8. El compuesto según la reivindicación 7, opción A o B, donde R12 se selecciona de:

9. El compuesto según la reivindicación 8, opción A o B, donde R12 se selecciona de y X1 es -NH-C (O) -†. 10. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de cualquiera de los compuestos de la tabla:

Compuesto nº Estructura Compuesto nº Estructura

227 307

Compuesto nº Estructura Compuesto nº Estructura

231 315

234 316

250 318

251 319

252 320

Compuesto nº Estructura Compuesto nº Estructura

253 322

256 323

257 324

261 325

268 327

Compuesto nº Estructura Compuesto nº Estructura

273 329

280 331

281 334

282 335

283 337

Compuesto nº Estructura Compuesto nº Estructura

286 338

296 339

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición para uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a la resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes, o sus complicaciones, o para incrementar la sensibilidad a la insulina en un sujeto que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición de la reivindicación 11.