Agentes fototerapéuticos de alta energía.

Un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo usando radiosensibilización o radiación ionizante,

agente que comprende un compuesto de xanteno seleccionado entre fluoresceína, 4',5'- diclorofluoresceína, 2',7'-diclorofluoresceína, 4,5,6,7-tetraclorofluoresceína, 2',4',5',7'-tetraclorofluoresceína, dibromofluoresceína, Disolvente rojo 72, diyodofluoresceína, eosina B, eosina Y, etil-eosina, eritrosina B, floxina B, rosa de Bengala y 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina, y donde el grupo carboxilo y/o el grupo hidroxilo del xanteno halogenado puede/n comprender ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono, receptores de lípidos, receptores de proteínas, quelantes, hidrocarburos alifáticos o aromáticos de cadena corta o larga, incluyendo los que contienen aldehídos, cetonas, alcoholes, ésteres, amidas, aminas, nitrilos y azidas.

Agentes fototerapéuticos de alta energía Antecedentes de la invención

La presente invención se dirige a agentes fototerapéuticos de alta energía o, específicamente, a la radiosensibilización y a métodos de tratamiento y formación de imágenes usando dichos agentes fototerapéuticos o radiosensibilizadores. Más concretamente, el tratamiento y la formación de imágenes son de tejido enfermo tal como de tumores, en particular, de tumores cancerosos.

Los tejidos enfermos o los tumores, tales como los de cáncer, normalmente se tratan con el uso de radiación ionizante en un proceso conocido como radioterapia.

La radioterapia convencional (que, por lo general, usa radiación electromagnética con energías de 1 KeV o superiores) para el cáncer normalmente actúa atacando las células de crecimiento rápido con radiación ionizante muy penetrante. El uso de dicha radiación es atractivo debido a su capacidad para penetrar en profundidad en el tejido, especialmente cuando el tejido enfermo se encuentra, o se localiza, en el interior de huesos u otras estructuras densas u opacas. Desafortunadamente, el uso del crecimiento rápido como el único criterio para realizar la dirección no limita los efectos de dicho tratamiento a las células cancerosas.

Por este motivo, se han realizado mejoras en los métodos de administración de radiación ionizante en el lugar del tumor canceroso para limitar los efectos de dicha radiación a la zona general del tumor canceroso. Sin embargo, dado que el tejido sano y el tejido canceroso normalmente tienen una respuesta biológica similar a la radiación, existe la necesidad de mejorar la potencia de (o la respuesta biológica hacia) la radiación administrada en las proximidades del tumor, sin afectar al tejido sano circundante.

Como alternativa al uso de radiación ionizante, se ha desarrollado la terapia fotodinámica (PDT), y parece ser bastante prometedora para el tratamiento de una variedad de cánceres. La terapia fotodinámica es la combinación de un agente fotosensible con iluminación específica del sitio (usando radiación óptica, no ionizante) para producir una respuesta terapéutica en tejido enfermo, tal como un tumor. En la PDT, se va a ubicar una concentración preferida de fotosensibilizador en el tejido enfermo, bien a través de procesos naturales o por medio de la aplicación localizada, y no en el tejido sano circundante. Esto proporciona un nivel adicional de especificidad del tejido en relación con el que se podía conseguir a través de la radioterapia convencional, pues la PDT solo es eficaz cuando hay un fotosensibilizador presente en el tejido. Por esta razón, mediante el control de la distribución del agente, se puede evitar el daño en el tejido sano circundante. Desafortunadamente, cuando se usan los métodos convencionales para la etapa de iluminación en la PDT (1) la luz requerida para dicho tratamiento no puede penetrar en profundidad en el tejido; y (2) el médico tiene un control espacial mínimo del sitio de tratamiento. Esto es particularmente problemático cuando el tejido enfermo o el tumor se encuentran o localizan en profundidad en el interior de los huesos u otras estructuras opacas. Algunos de los inventores de la presente invención han sido capaces de resolver muchos de dichos problemas acarreados por la PDT, como se muestra en la patente de EE.UU. N° 5.829.448 de cesión común.

Otros, sin embargo, han centrado sus esfuerzos en desarrollar agentes que sean sensibilizados o activados por la radiación ionizante mencionada anteriormente. Potencialmente, el uso de dicha radiación permitiría el tratamiento de tejido enfermo situado a mayor profundidad del que se puede tratar con la radiación óptica. Los agentes usados con dicha radiación se conocen como radiosensibilizadores. También es deseable alcanzar la concentración preferida de radiosensibilizador en el tejido enfermo, bien a través de procesos naturales o por medio de la aplicación localizada, para proporcionar especificidad relativa adicional a la que se puede alcanzar a través de la radioterapia convencional. El resultado deseado es que la radiación se vuelva más eficaz cuando el radiosensibilizador esté presente en el tejido, de modo que se necesite menos radiación para tratar el tumor de la lesión u otro tejido enfermo, y por consiguiente, se reduzca el posible daño en el tejido sano circundante, producido como resultado de la exposición colateral a la radiación. Por lo tanto, entonces se mejorarían la seguridad y la eficacia.

El documento WO-A-96/7431 desvela derivados de rodamina para la terapia fotodinámica del cáncer y la purga in vitro de las leucemias.

El documento US-A-4.49.543 desvela bis(5-am¡no-fluoresce¡n)d¡-cloroplatino (II) y derivados de fluoresceinamina sustituidos de dicho compuesto como radiosensibilizadores.

El documento WO-A-7/3697 desvela sustratos fluorogénicos para el diagnóstico y el tratamiento fotodinámico de los tumores.

El éxito o fracaso en última instancia de la metodología de los radiosensibilizadores depende: (1) del rendimiento terapéutico de los agentes; y (2) de la especificidad hacia la enfermedad en el lugar de la activación. No obstante, los agentes y las metodologías de dirección han dado resultados inaceptables en cada una de dichas categorías.

El rendimiento terapéutico de un radiosensibilizador depende principalmente de la mayor absorción de la dosis de radiación aplicada en los tejidos sensibilizados con respecto a los tejidos no sensibilizados. Esta absorción diferencial comúnmente se efectúa mediante el uso de agentes que tienen una alta sección transversal de absorción para un determinado tipo de radiación (tal como rayos X). Por ejemplo, con frecuencia, se usan átomos de metal o halógeno, bien en forma atómica o incorporados a un vehículo molecular, debido a su alta sección transversal para los rayos X. La absorción de los rayos X por dichos átomos parece conducir a emisiones radiactivas secundarias, ionización y otros procesos químicos o físicos que aumentan la citotoxicidad localizada de la energía aplicada (es decir, la muerte de células inducida por radiación o "citotoxicidad con luz").

Sin embargo, una alta citotoxicidad con luz no es suficiente para que un agente sea aceptable. Los agentes también deben tener un efecto irrelevante al aplicarse energía (es decir, tener una baja toxicidad en ausencia de radiación o "citotoxicidad a oscuras"). Desafortunadamente, muchos de los agentes que se están investigando en la actualidad como radiosensibilizadores tienen la desventaja de: (a) una citotoxicidad a oscuras relativamente alta o (b) una baja proporción de la citotoxicidad con luz con respecto a la citotoxicidad a oscuras, lo que limita su eficacia y aceptabilidad. Se desean agentes que tengan una alta proporción de la citotoxicidad con luz con respecto a la citotoxicidad a oscuras, porque: (1) se pueden usar de manera segura en un amplio intervalo de dosis; (2) presentarán mayor eficacia en el lugar del tratamiento (debido a la compatibilidad con el uso de dosis más altas como consecuencia de su relativa seguridad); y (3) serán mejor tolerados por todo el organismo del paciente.

Un problema adicional que muchos radiosensibilizadores actuales tienen es que el agente no alcanza una concentración preferida significativa en los tumores. En concreto, la mayor parte de la dirección de radiosensibilizadores se ha basado en direcciones físicas tales como la difusión en tumores a través de la neovasculatura permeable que, en última instancia, tendrá éxito o no en función de la permeabilidad del tumor a agentes que sean hidrosolubles o que estén en una formulación en suspensión. Como resultado de ello, por lo general, es necesario administrar grandes dosis del agente, bien local o sistémicamente, para saturar todos los tejidos, con la esperanza de alcanzarse un nivel terapéutico en la zona de tratamiento deseada o diana. Tras dicha administración del agente, el paciente tiene que esperar un tiempo de eliminación, que varía de horas a días, para permitir, según lo esperado, la desaparición del exceso de agente de los tejidos sanos que rodean el lugar de tratamiento deseado. Tras ello, cabe esperar que la irradiación del agente residual en el lugar de tratamiento produzca el efecto citotóxico deseado en el tejido enfermo. Desafortunadamente, dicha metodología también puede dañar el tejido sano circundante mediante la activación no deseada, pero inevitable, del agente residual que todavía se encuentra presente en el tejido sano circundante. Una metodología para resolver dicho problema consiste en acoplar el radiosensibilizador con un resto capaz de proporcionar una mejor biodirección en el tejido enfermo. No obstante, esto ha demostrado ser muy... [Seguir leyendo]

1. Un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo usando radiosensibilización o radiación ionizante, agente que comprende un compuesto de xanteno seleccionado entre fluoresceína, 4, 5- diclorofluoresceína, 2,7-diclorofluoresceína, 4,5,6,7-tetraclorofluoresceína, 2,4,5,7-tetraclorofluoresceína, dibromofluoresceína, Disolvente rojo 72, diyodofluoresceína, eosina B, eosina Y, etil-eosina, eritrosina B, floxina B, rosa de Bengala y 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina, y donde el grupo carboxilo y/o el grupo hidroxilo del xanteno halogenado puede/n comprender ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono, receptores de lípidos, receptores de proteínas, quelantes, hidrocarburos alifáticos o aromáticos de cadena corta o larga, incluyendo los que contienen aldehidos, cetonas, alcoholes, ásteres, amidas, aminas, nitrilos y azidas.

2. Un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo usando radiosensibilización o radiación ionizante, agente que comprende un compuesto de xanteno seleccionado entre la sal disódica de fluoresceína, la sal disódica de 4,5-diclorofluoresceína, la sal disódica de 2,7-diclorofluoresceína, la sal disódica de 2,4,5,7- tetraclorofluoresceína, la sal disódica de dibromofluoresceína, la sal disódica de diyodofluoresceína, la sal disódica de eosina B, la sal disódica de eosina Y, la sal potásica de etil-eosina, la sal disódica de eritrosina B, la sal disódica de floxina B, la sal disódica de rosa de Bengala, un áster lipídico de rosa de Bengala y la sal disódica de 4,5,6,7- tetrabromoeritrosina.

3. El agente de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho agente presenta una preferencia por la concentración en estructuras biológicamente sensibles de tejido.

4. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho tejido enfermo es tejido canceroso.

5. El agente de cualquier reivindicación anterior, donde dicho xanteno es rosa de Bengala, un áster lipídico de rosa de Bengala o la sal disódica de rosa de Bengala.

6. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho xanteno es 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina o la sal disódica de 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina.

7. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho xanteno es floxina B, eritrosina B, eosina Y, la sal disódica de floxina B, la sal disódica de eritrosina B o la sal disódica de eosina Y.

8. El agente de cualquier reivindicación anterior, donde dicho xanteno tiene un alto contenido de yodo o bromo.

9. El agente de cualquier reivindicación anterior, donde dicho agente radiosensibilizador también puede actuar como agente de contraste de formación de imágenes.

1. El agente de la reivindicación 9, donde dicho radiosensibilizador puede actuar como agente de contraste de formación de imágenes para la exploración de tomografía axial computarizada.

11. El agente de la reivindicación 9 o la reivindicación 1, donde dicho radiosensibilizador puede actuar como agente de contraste de formación de imágenes para la formación de imágenes por rayos X.

12. El agente de cualquier reivindicación anterior, donde dicho agente puede activarse mediante radiación ionizante que tiene una energía aproximadamente superior o igual a 1 keV y inferior o igual a aproximadamente 1. MeV.

13. El agente de la reivindicación 12, donde dicho agente puede activarse mediante rayos X que tienen una energía superior a 3 keV.

14. El agente de cualquier reivindicación anterior, donde dicho agente está encapsulado en un vehículo de administración.

15. El agente de la reivindicación 14, donde dicho vehículo de administración es una micela, una nanopartícula o un liposoma.

16. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, donde dicho agente presenta una preferencia por concentrarse en membranas celulares.

17. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 3-16, donde dicho agente se puede dirigir biológicamente a dichas estructuras biológicamente sensibles.

18. El agente de cualquiera de las reivindicaciones 3-17, donde dicho agente se puede dirigir químicamente a dichas estructuras biológicamente sensibles.

19. Uso de un xanteno para la preparación de un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo, donde una parte del agente se puede quedar retenida en un tejido enfermo cuando se administra a un paciente, y el agente retenido se puede activar en el tejido enfermo cuando se trata con rayos X u otra radiación ionizante, estando el xanteno seleccionado entre fluoresceína, 4,5-diclorofluoresceína, 2,7-diclorofluoresceína, 4,5,6,7- tetraclorofluoresceína, 2,4,5,7-tetraclorofluoresceína, dibromofluoresceína, Disolvente rojo 72, diyodofluoresceína, eosina B, eosina Y, etil-eosina, eritrosina B, floxina B, rosa de Bengala y 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina, y donde el grupo carboxilo y/o el grupo hidroxilo del xanteno halogenado puede/n comprender ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono, receptores de lípidos, receptores de proteínas, quelantes, hidrocarburos alifáticos o aromáticos de cadena corta o larga, incluyendo los que contienen aldehidos, cetonas, alcoholes, ásteres, amidas, aminas, nitrilos y azidas.

2. Uso de un xanteno para la preparación de un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo, donde una parte del agente se puede quedar retenida en un tejido enfermo cuando se administra a un paciente, y el agente retenido se puede activar en el tejido enfermo cuando se trata con rayos X u otra radiación ionizante, estando el xanteno seleccionado entre la sal disódica de fluoresceína, la sal disódica de 4,5-diclorofluoresceína, la sal disódica de 2,7-diclorofluoresceína, la sal disódica de 2,4,5,7-tetraclorofluoresceína, la sal disódica de dibromofluoresceína, la sal disódica de diyodofluoresceína, la sal disódica de eosina B, la sal disódica de eosina Y, la sal potásica de etil-eosina, la sal disódica de eritrosina B, la sal disódica de floxina B, la sal disódica de rosa de Bengala, un áster lipídico de rosa de Bengala y la sal disódica de 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19 o la reivindicación 2, donde dicho xanteno es un xanteno halogenado yodado o bromado.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho xanteno es rosa de Bengala, un áster lipídico de rosa de Bengala o la sal disódica de rosa de Bengala

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho xanteno es floxina B, eritrosina B, eosina Y, la sal disódica de floxina B, la sal disódica de eritrosina B o la sal disódica de eosina Y

24. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde dicho agente es además adecuado para facilitar la formación de imágenes del paciente usando radiación para identificar el tejido enfermo.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, donde la formación de imágenes se realiza a través de tomografía axial computarizada o formación de imágenes por rayos X.

26. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, donde dicho agente es adecuado para la administración por inyección.

27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde dicho agente está encapsulado en un vehículo de administración, siendo dicho vehículo una micela, una nanopartícula y/o un liposoma.

28. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, donde el agente se puede dirigir biológicamente a una estructura biológicamente sensible de dicho tejido enfermo.

29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28, donde dicha estructura biológicamente sensible es membranas celulares del tejido enfermo.

3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 29, donde dicho agente puede activarse mediante radiación ionizante que tenga una energía aproximadamente superior o igual a 1 keV e inferior o igual a aproximadamente 1. MeV.