Agente terapéutico para enfermedades neurológicas.

Un derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula general (I),

o una sal del mismo:**Fórmula**

donde R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula**

donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxi; y X representa -CH- o un átomo de nitrógeno,

cada uno de R2 y R3 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

Z representa un grupo representado por la siguiente fórmula (Ic) o (Id):**Fórmula**

donde cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en las que R5 y R6 pueden estar unidos juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Y1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CH2- o -NR7-, en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y

Y2 representa un átomo de nitrógeno o -CH-, y * representa un sitio de unión a un grupo carbonilo;

con la condición de que se excluya un compuesto donde R1 sea un grupo representado por la fórmula (Ia), R2 sea un átomo de hidrógeno, R3 sea un grupo metilo y Z sea un grupo representado por la fórmula (Ic); en la fórmula (Ia), R4 sea un átomo de hidrógeno y X sea un átomo de nitrógeno; y, en la fórmula (Ic), Y1 sea un átomo de oxígeno y R5 y R6 sean átomos de hidrógeno.

Agente terapéutico para enfermedades neurológicas Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o preventivo para enfermedad neurológica usando un nuevo derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo.

Técnica antecedente

Un grupo de enfermedades neurológicas en que está implicada la degeneración de células neurales, tal como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinal (SMA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia después de un trastorno cerebrovascular, y demencia que acompaña a otras deficiencias neurológicas, se laman generalmente enfermedades neurodegenerativas. Casi todas las enfermedades neurodegenerativas no tienen método terapéutico fundamental establecido y por tanto se ha deseado la investigación de método terapéutico.

Por ejemplo, como enfoque terapéutico para enfermedad neurodegenerativa, es concebible la administración de un factor que suprima la degeneración de las células nerviosas. Se espera que la administración de un factor que suprima la neurodegeneración produzca un efecto beneficioso sobre terapia y prevención de dicha enfermedad. Sin embargo, dicho factor, que puede usarse real y eficazmente como agente terapéutico, casi no se ha encontrado.

Como factor que suprima la degeneración de células nerviosas, por ejemplo, se conoce que cierto tipo de agonista del receptor de dopamina posiblemente tiene dicha función. Sin embargo, se desconoce si existe una relación causal entre el antagonismo de dopamina y la supresión de la degeneración de las células nerviosas. Además, no siempre ha sido cierto que todos los agonistas del receptor de dopamina tengan dicha función.

En contraste, como factor modificador para la severidad de la atrofia muscular espinal (SMA), una de las enfermedades neurodegenerativas intratables de las neuronas motoras inferiores, se aisló un gen de la proteína inhibidora de apoptosis neuronal (NAIP) del la región 5q13.1 del cromosoma humano (véase el documento no de patente 1) y se aisló la secuencia completa de aminoácidos de NAIP y el ADNc que codifica NAIP (véase el documento de patente 1). Además, se descubrió que, en el proceso de búsqueda de una sustancia que aumenta la producción de NAIP, algunos antagonistas del receptor dopamina aumentan la producción de NAIP, y que éstos puede suprimir realmente la degeneración neural (véase el documento de patente 2). Además, se sabe que agonistas similares del receptor de dopamina pueden protegerá las células nerviosas y las células no nerviosas de la apoptosis causada por estrés oxidativo y suprimir la muerte de las células nerviosas por isquemia (véase el documento no de patente 2).

En base a la hipótesis del estrés oxidativo, se realizaron estudios clínicos usando vitamina E, creatina y otros, sin embargo, todos los intentos fallaron. En estas circunstancias, se encontraron diversos tipos de compuestos activos que aumentan la producción de NAIP endógeno y suprimen la muerte celular mediada por estrés oxidativo (véase el documento de patente 3, por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente fórmula (X)).

Mientras tanto, para mostrar de forma suficiente la eficacia de una sustancia medicinal en el tratamiento de enfermedad neurológica, particularmente enfermedad neurodegenerativa cerebral, la biodisponibilidad de la misma debe ser elevada. Como propiedad más preferida, la permeabilidad a la barrera hemato-encefálica es deseablemente elevada. Sin embargo, incluso los diversos tipos mencionados anteriormente de compuestos activos capaces de suprimir la muerte celular mediada por estrés oxidativo aún tienen que mejorarse mucho, en vista de la mejora de la solubilidad y la mejora adicional de la permeabilidad a la barrera hemato-encefálica.

Lista de citas

Documentos de patente

Documento de patente 1: JP-A-11-116599 Documento de patente 2: JP-A-24-123562

Documento de patente 3: Publicación internacional N° WO 28/56 Documentos no de patentes

Documento no de patente 1: Roy M. etal. Cell (1995) 8, 167-178

Documento no de patente 2: Okada Y. et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (25) 25, 794-86 Sumario de la invención Problema técnico

La presente Invención proporciona un agente farmacéutico útil para tratar y prevenir enfermedad neurológica, que tiene solubilidad satisfactoria, actividad supresora de muerte celular mediada por estrés oxidativo y capaz de mostrar excelente permeabilidad a la barrera hemato-encefálica.

Solución al problema

Se descubrió que un nuevo derivado de acilamlnolmldazol que tiene una estructura específica que contiene un grupo imidazol o una sal del mismo es extremadamente útil como agente farmacéutico que tiene tanto excelente actividad supresora de muerte celular mediada por estrés oxidativo como permeabilidad a la barrera hemato-encefálica reteniendo al mismo tiempo solubilidad satisfactoria. En base al hallazgo, se consiguió la presente invención.

Más específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes puntos 1) a 9).

1) Un derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo:

(I j

(i)

(la) (Ib)

donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxi; y X representa -CH- o un átomo de nitrógeno, cada uno de R2 y R3 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y

Z representa un grupo representado por la siguiente fórmula (le) o (Id):

(Ic)

(Id)

donde cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene

de 1 a 6 átomos de carbono, en las que R5 y R6 pueden estar unidos juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros, Y1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CH2- o -NR7-, en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; e

Y2 representa un átomo de nitrógeno o -CH-, (ha de apreciarse que * representa un sitio de unión al grupo carbonilo;

con la condición de que se excluya un compuesto donde R1 sea un grupo representado por la fórmula (la); R2 sea un átomo de hidrógeno; R3 sea un grupo metilo; y Z sea un grupo representado por la fórmula (le); en la fórmula (la) R4 sea un átomo de hidrógeno y X sea un átomo de nitrógeno y, en la fórmula (le) Y1 sea un átomo de oxígeno y R5 y R6 sean átomos de hidrógeno.

2) El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, donde, en la fórmula (I) anterior, R1 es un grupo representado por la fórmula (la) anterior; y, en la fórmula (la), R4 es un átomo de hidrógeno y X es un átomo de nitrógeno.

3) El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, donde el derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula (I) anterior es (2R)-2-(mesitiloxi)-N-[4-(piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]propanam¡da; 2-(mesit¡lamino)- N-[4-(piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-iljacetamlda o 2-[mesitil(metil)amino]-N-[4-(piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-iljacetamida.

4) Un producto farmacéutico que comprende el derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, como un principio activo.

5) El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, para su uso en un método para prevenir o tratar una enfermedad neurológica.

6) Un supresor de muerte celular mediada por el estrés oxidativo que comprende el derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, como un principio activo.

7) El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, para su uso en un método para prevenir o tratar una enfermedad neurológica, donde la enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa que tiene degeneración celular debido a estrés oxidativo como antecedente molecular o una enfermedad neurológica causada principalmente por la muerte de las células nerviosas.

8) Una composición farmacéutica que comprende el derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se describe un uso del derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, para fabricar un producto farmacéutico.

También se describe un método terapéutico o preventivo para enfermedad neurológica, que comprende administrar el derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo a un paciente que lo necesite.

En el método terapéutico... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo:

a>

da)

(Ib)

donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxi; y X representa -CH- o un átomo de nitrógeno, cada uno de R2 y R3 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

Z representa un grupo representado por la siguiente fórmula (le) o (Id):

(Ic) (Id)

donde cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en las que R5 y R6 pueden estar unidos juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Y1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CH2- o -NR7-, en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y

Y2 representa un átomo de nitrógeno o -CH-, y * representa un sitio de unión a un grupo carbonita; con la condición de que se excluya un compuesto donde R1 sea un grupo representado por la fórmula (la), R2 sea un átomo de hidrógeno, R3 sea un grupo metilo y Z sea un grupo representado por la fórmula (le); en la fórmula (la), R4 sea un átomo de hidrógeno y X sea un átomo de nitrógeno; y, en la fórmula (le), Y1 sea un átomo de oxígeno y R5 y R6 sean átomos de hidrógeno.

2. El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula (I) R1 es un grupo representado por la fórmula (la); y, en la fórmula (la), R4 es un átomo de hidrógeno y X es un átomo de nitrógeno.

3. El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula (I) es (2R)-2-(mesitiloxi)-N-[4-(piridin-2-il)-1 H-imidazol-2- iljpropanamida.

4. El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula (I) es 2-(mes¡t¡lam¡no)-N-[4-(p¡rid¡n-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-il]acetamida.

5. El derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de acilaminoimidazol representado por la fórmula (I) es 2-[mesit¡l(metil)amino]-N-[4-(pirid¡n-2-¡l)-1H-¡mldazol-2- iljacetamida.

6. Un producto farmacéutico que comprende el derivado de acilaminoimidazol, o una sal del mismo, de acuerdo con

una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un principio activo.

7. El derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para prevenir o tratar enfermedades neurológicas.

8. Un supresor de muerte celular mediada por estrés oxldatlvo que como ingrediente activo comprende el derivado 5 de acilaminoimidazol o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. El derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa que tiene degeneración celular debida a estrés oxidativo como fondo molecular o una enfermedad neurológica principalmente causada por la muerte de células

nerviosas.

1. El derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la enfermedad neurológica es esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades neurodegenerativas familiares y esporádicas de las neuronas motoras superiores/inferiores que comprenden paraplejía espástica (SPG), esclerosis

lateral primaria (PLS), parálisis bulbar, paraplejía y atrofia muscular espinal (SMA); o enfermedades neurodegenerativas de los sistemas nerviosos periférico y central que comprenden atrofia sistémica múltiple (MSA), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y trastorno cognitivo senil.

11. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de acilaminoimidazol o una sal del mismo de acuerdo 2 con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.