Agente antitumoral.

Uso de adiponectina en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un tumor hepático.

Agente antitumoral Campo técnico La presente invención se refiere a agentes antitumorales, particularmente a agentes antitumorales hepáticos.

Técnica antecedente La adiponectina es una proteína específica para el tejido adiposo animal que se separó por primera vez de tejido adiposo humano por Maeda y col. en 1996 (Maeda y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 221:286, 1996) . La adiponectina está presente en abundancia en la sangre así como en el tejido adiposo, encontrándose a una concentración tan alta como de 5 a 10 μg/ml en sangre humana normal (Arita y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 257:79-83, 1999) .

Se sabe que los pacientes con obesidad tienen una alta prevalencia de cáncer y una concentración reducida de adiponectina en sangre (Arita y col., anteriormente citado) . La adiponectina en sangre ha mostrado anteriormente que tiene los efectos de inhibir la proliferación de monocitos y linfocitos B (Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Nº 2000-256208) y de suprimir la activación de las células estrelladas hepáticas y la producción de matrices extracelulares (Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Nº 2002-363094) . Sin embargo, la relación entre la concentración de adiponectina en sangre y la enfermedad en pacientes obesos no se ha demostrado suficientemente.

El documento WO03/062275 desvela el uso de adiponectina para tratar los síntomas de tumores sólidos o cáncer, y para tratar enfermedades hepáticas. Xu A. W. y col, J.Clin Invest, vol 112, nº 1 (julio de 2003) páginas 91-100 desvela el uso de adiponectina para tratar determinadas enfermedades hepáticas. El documento WO02/072149 desvela el uso de adiponectina para tratar la obesidad.

Por lo tanto, como resultado del avance adicional de una investigación y estudio referente a la relación entre la concentración de adiponectina en sangre y enfermedad, la presente invención se completó descubriendo que la concentración reducida de adiponectina en sangre promueve la carcinogénesis en el hígado.

Divulgación de la invención Por lo tanto, la presente invención se refiere a:

(1) el uso de adiponectina en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un tumor hepático;

(2) el uso de acuerdo con (1) , en el que dicho medicamento está en la forma de una inyección; y

(3) el uso de acuerdo con (1) o (2) , en el que la dosificación de dicha adiponectina es de 1 a 100 mg/kg/día por paciente adulto.

El tumor diana es un tumor hepático; la adiponectina se administra preferentemente en la forma de una inyección; y la dosificación es de 1 a 100 mg/kg/día por paciente adulto.

De acuerdo con la invención, se proporciona un nuevo agente antitumoral que puede aplicarse clínicamente con fines profilácticos y terapéuticos contra el tumor hepático, así como se espera que este inhiba la carcinogénesis en el hígado.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un ejemplo de cada una de las fotografías que muestran una imagen general del hígado después de 6 meses de administración de una dieta DCAA. El desarrollo de cirrosis y cáncer del hígado se observó en ratones KO, mientras que todos los ratones de TS desarrollaron solamente hígado graso (ratones control) ; La Figura 2 es un conjunto de histologías hepáticas mediante tinción de HE después de 6 meses de la administración de la dieta DCAA. Se descubrió infiltración de células inflamatorias, además del hígado graso, en los ratones KO, mientras que solamente se observó una imagen de hígado graso pronunciado en los ratones de TS; La Figura 3 es un conjunto de histologías hepáticas mediante tinción con Rojo Sirio después de 6 meses de administración de la dieta DCAA. Se observó un alto grado de fibrilación acompañado por la formación de puentes en el área portal de los ratones KO, mientras que se observó solamente una fibrilación mínima en los ratones de TS; La Figura 4 es un conjunto de histologías de un tumor hepático de un ratón KO mediante tinciones con HE y Rojo Sirio después de 6 meses de administración de la dieta DCAA. Este tumor mostró una imagen de un carcinoma bien diferenciado de células adiposas hepáticas acompañado por una marcada degeneración grasa; La Figura 5 es una gráfica que muestra las concentraciones de peróxido lipídico en sangre después de 6 meses de administración de la dieta DCAA. Se observó que la concentración de peróxido lipídico estaba elevada

significativamente en ratones KO en comparación con la de los ratones de TS (ratones control) ; y La Figura 6 es una gráfica que muestra las concentraciones de peróxido lipídico después de 6 meses de administración de la dieta DCAA. Se observó que la concentración de peróxido lipídico estaba elevada significativamente en ratones KO en comparación con la de los ratones de TS (ratones control) , pero no se observó ninguna diferencia entre el hígado tumoral y el hígado normal en ratones KO.

Mejor modo de realización de la invención La adiponectina es una proteína que se produce en el tejido adiposo de animales, incluyendo seres humanos, y está presente en abundancia en la sangre. La adiponectina humana altamente purificada se ha obtenido del ADNc que codifica esta proteína por un procedimiento recombinante (Arita y col., anteriormente citado) . La secuencia de nucleótidos del ADNc para la adiponectina humana se ha registrado en GenBank con el Número de Acceso D45371.

También, se cree que una sustancia denominada ACRP30, clonada a partir de células 3T3-F442A (Scherer. P E, y col., J. Biol. Chem. 270:26746-26749 (1995) ) , es la misma entidad que la adiponectina. Esta sustancia también se ha obtenido con una pureza elevada mediante una técnica que usa el gen recombinante de la misma y se puede usar del mismo modo que la anterior. Las proteínas que comprenden una secuencia de aminoácidos que tiene una deleción, sustitución, o adición de uno o varios aminoácidos y que tienen actividad antitumoral también se encuentran dentro de la adiponectina de la invención.

Tal como se usa en el presente documento, "actividad antitumoral" se refiere a una actividad para inhibir la proliferación del cáncer, una actividad para reducir el cáncer, y/o una actividad para prevenir el desarrollo del cáncer. A este respecto, cáncer y tumor se usan indistintamente en el presente documento.

El sujeto al cual se administrará el agente antitumoral de acuerdo con la invención no está restringido, pero en particular, es adecuado un paciente con alto riesgo de desarrollar un tumor hepático, tal como un paciente obeso. También es útil la administración a un paciente que ya ha desarrollado un tumor hepático, ya que este puede suprimir la progresión del tumor hepático. Los tumores a los que se dirige la administración pueden ser benignos o cáncer de hígado maligno (tumor hepático) .

Puede administrarse un agente antitumoral de acuerdo con la invención sistémica o localmente. La administración sistémica incluye tratamientos parenterales tales como intravenosos, subcutáneos, e inyecciones intramusculares, administración oral y similares, y también pueden emplear el procedimiento de producir adiponectina de forma sustancial en el cuerpo, por ejemplo, a través de la denominada terapia génica.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen soluciones tales como inyecciones, preparaciones sólidas tales como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas y supositorios y similares.

Las composiciones preparadas para la administración parenteral a seres humanos incluyen inyecciones, supositorios y similares. Cuando se preparan en forma de una inyección, la composición puede usar, por ejemplo, disolventes (agua destilada para inyección, etc.) , agentes estabilizantes (edetato de sodio, etc.) , agentes tonificantes (cloruro de sodio, glicerina, manitol, etc.) , ajustadores de pH (ácido clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido sódico, etc.) y agentes de suspensión (metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.) y cuando se prepara en forma de supositorios, pueden usar selectivamente, por ejemplo, bases de supositorios (manteca de cacao, macrogol, etc.) y similares de manera adecuada.

Las composiciones administradas por vía oral a seres humanos incluyen, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones, y similares. Cuando se fabrican, por ejemplo, en la forma de un polvo, gránulo, o comprimido, la composición puede usar cualquier vehículo farmacéutico adecuado para fabricar composiciones sólidas, por ejemplo, un excipiente (almidón, almidón de maíz, glucosa, fructosa, sacarosa, etc.) , lubricante (estearato de magnesio. etc.) , disgregante (almidón, celulosa cristalina,... [Seguir leyendo]

1. Uso de adiponectina en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un tumor hepático.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es en forma de una inyección.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la dosificación de dicha adiponectina es de 1 a 100 mg/kg/día por paciente adulto.