Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides.

Una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide,

SAECD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, para su uso en:

(a) el tratamiento mediante administración nasal de un síntoma o un trastorno alérgicos en un sujeto que lo necesita, en donde

(i) la solución de corticosteroide proporciona un alivio más rápido de un síntoma o un trastorno alérgicos en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria; o

(ii) el síntoma o el trastorno alérgicos incluye un síntoma no nasal seleccionado del grupo que consiste en picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, enrojecimiento/ardor de ojos, picor de ojos y paladar, y combinaciones de los mismos;

(b) el tratamiento mediante administración nasal de un síntoma o un trastorno oculares o de un síntoma o un trastorno nasales en un sujeto que lo necesita,

en donde

(i) el síntoma o el trastorno oculares es picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, enrojecimiento/ardor de ojos, o una combinación de los mismos;

(ii) el síntoma o el trastorno nasales se selecciona del grupo que consiste en: rinitis aguda o crónica, pólipos nasales, pólipos nasales post-quirúrgicos, ronquidos, cefalea en racimo, apnea obstructiva del sueño, disfunción de la trompa de Eustaquio, otitis media serosa, trastornos del sueño, somnolencia diurna, forúnculos nasales, epistaxis, heridas de la mucosa nasal o sinunasal, síndrome de la nariz seca, sangrado nasal y combinaciones de los mismos

(c) el tratamiento mediante administración oftálmica de un síntoma o un trastorno alérgicos, o inflamación ocular, en un sujeto que lo necesita,

en donde

(i) en el caso del tratamiento de un síntoma o un trastorno alérgicos, la solución de corticosteroide proporciona un alivio más rápido de un síntoma o un trastorno alérgicos en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria;

y en donde

(ii) en el caso del tratamiento de la inflamación ocular, la solución de corticosteroide proporciona una reducción más rápida de la inflamación ocular en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria.

Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides Campo de la invención

La presente invención se dirige a métodos de tratamiento de enfermedades, síntomas o trastornos nasales y/o oftálmicos que son terapéuticamente sensibles a la terapia con corticosteroides mediante la administración de formulaciones en solución acuosa que comprenden un corticosteroide en tejidos nasales y oftálmicos. La invención también se dirige a dispositivos y a composiciones para la administración de formulaciones en solución acuosa que comprenden un corticosteroide y un antihistamínico en tejidos nasales y oftálmicos.

Antecedentes de la invención

La administración nasal de fármacos permite su deposición en la nariz, los senos nasales y otras cavidades nasales. La administración intranasal de fármacos tales como los corticosteroides y los antihistamínicos se puede usar para el tratamiento de síntomas nasales, incluyendo la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, la rinitis no alérgica perenne, los pólipos nasales, así como para la prevención de pólipos post-quirúrgicos, sinusitis crónica, sinusitis recurrente, asma, rinitis por el polen de gramíneas, fiebre del heno, ronquidos, cefalea y otras enfermedades y trastornos.

La administración oftálmica de fármacos permite su deposición en el ojo, incluyendo la mucosa ocular, la superficie ocular, la córnea, la conjuntiva, la esclerótica y las partes posteriores del ojo tales como la retina, la coroide y los nervios vitreo y óptico, así como los tejidos que rodean al ojo. La administración oftálmica de fármacos tales como los corticosteroides y los antihistamínicos se puede usar para tratar síntomas oculares que incluyen conjuntivitis, inflamación del/de los tejido/s del ojo, sequedad ocular, queratitis filamentosa, eliminación lagrimal retardada, dolor, sequedad queratoconjuntival, queratoconjuntivitis seca, lesiones/tumores del ojo, procesos infecciosos de los ojos, infecciones bacterianas, infecciones virales, glaucoma, uveítis, retinopatía diabética, traumatismo ocular, blefaritis, blefaroconjuntivitis y otras enfermedades o trastornos.

Se han preparado formulaciones acuosas que contienen un corticosteroide y un agente solubilizante: Saidi et al. (patente de EE.UU. N2 6.241.969); Keller etal. ("Respiratory Drug Delivery IX" (24) 221-231); Lintz etal. ("Reunión y Exposición Anual de AAPS", Baltimore, 8 de noviembre de 24; Póster M1128); Schueepp et al. ("XCIC Conferencia internacional de ATS", Seattle, 16-21 de mayo de 23; póster 167); patente rusa N2 218217 concedida a Chuchalin; publicación de EE.UU. N2 26/4585; y Waldrep etal. (J. AerosolMed. (1994), 7(2), 135- 145); publicaciones internacionales PCT N2 WO 6/18556, N2 WO 3 3/353 y N2 WO 6/37246, y publicaciones europeas N2 EP1894559 y N2 EP171222 concedidas a PARI Pharma GmbH.

Se han incluido ciclodextrinas en composiciones nasales u oftálmicas: Kaur et al. (Curr. Drug Deliv. (24), 1(4), 351-36); Shimpi et al. (Acta Pharm. (25), 55(2), 139-56); Viegas et ai (patentes de EE.UU. N2 6.136.334, N2 5.587.175 y N2 5.958.443); Pate et al. (patente de EE.UU. N2 5.977.18); Loftsson et al. (Acta Ophthalmol. Scand. (22), 8(2), 144-5).

Es posible usar ciclodextrinas no derivatizadas y derivatizadas para preparar formulaciones acuosas que contienen un corticosteroide: patentes de EE.UU. N2 5.376.645 y N2 5.134.127 concedidas a Stella et ai\ patente de EE.UU. N2 5.914.122 concedida a Otterbeck et al.-, Worth et al. (XXIV Simposio Internacional sobre la liberación controlada de materiales bioactivos (1997)); Kinnarinen et al. (XI Simposio Internacional sobre ciclodextrinas CD (22)); patente de EE.UU. N2 5.472.954; patente de EE.UU. N2 5.89.482; Zimmerer et al. en "Respiratory Drug Delivery IX" (24) 461-464); Singh etal. (patente de EE.UU. N2 7.128.928 y N2 6.696.426); Loftsson (patentes de EE.UU. N2 7.115.586, N2 5.472.954 N2 5.324.718.); Chang et al. (patente de EE.UU. N2 6.969.76); Beck et al. (patentes de EE.UU. N2 6.723.353 y N2 6.358.935); Buchanan et al. (patente de EE.UU. N2 6.61.671); Pitha (patentes de EE.UU. N2 6.576.261 y N2 5.935.941.); Kis (patente de EE.UU. N2 6.468.548); Müller et al. (patente de EE.UU. N2 6.47.79); Wiebe et al. (patente de EE.UU. N2 5.739.121); Guy (patente de EE.UU. N2 5.576.311); Babcock et al. (patente de EE.UU. N2 5.538.721); Folkman etal. (patente de EE.UU. N2 5.227.372); Lipari (patente de EE.UU. N2 4.383.992.); Publicación Internacional PCT N2 WO 24/8743 concedida a Sun Pharmaceutical Industries Ltd.; Saari et al. (Graefes Arch Clin Exp Opthalmol (26), 244 (5), 62-6); Kristinsson et al. (Invest. Opthalmol Vis Sci. (1996), 37 (6), 1199-23); Usayapant etal. {Pharm. Res. (1991), 8 (12), 1495-9.); Bary et al. {Eur. J. Pharm Biopharm (2), 5 (2), 237-244.); Publicación de EE.UU. N2 26/193783; Publicación de EE.UU. N2 22/198174; Publicación Europea N2 EP 435682; Lyons et al. (Sumario de la Reunión y Exposición Anual de AAPS, Denver, Colorado EE.UU., octubre 1 a 25, 21); Amselem y col. (patente de EE.UU. N2 5.747.61).

Se pueden usar derivados de sulfoalquiléter-ciclodextrina para preparar formulaciones acuosas que contienen un corticosteroide: publicación de EE.UU. N2 27/2336; publicación de EE.UU. N2 26/12967; publicación de EE.UU. N2 22/15616 concedida a Van de Cruys; publicaciones de EE.UU. N2 27249572, N2 27197487, N2 27197486, N2 27191599, N2 27191327; N2 27191323, N2 2718566, N2 271785, N2 2717849 y N2 2716542, y publicaciones internacionales PCT N2 WO 7/95342, N2 WO 7/95341, N2 WO

7/95339, N2 WO 7/75963, N2 WO 7/75859, N2 WO 7/7581, N2 WO 7/758, N2 WO 7/75799 y N2 WO 7/75798 concedidas a Hill; publicaciones de EE.UU. N2 272254, N2 272299, N2 272298 y N2 272196, y publicaciones internacionales PCT N2 WO 8/5692, N2 WO 8/5691, N2 WO 8/553, N2 WO 5/65651, N2 WO 5/65649, N2 WO 5/65435 concedidas a Pipkin et al.] publicación de EE.UU. N2 2612967 y N2 264585 concedidas a Namburi et aly publicaciones de EE.UU. N2 2585446 y N2 2749552 concedidas a Babu.

Se han descrito formulaciones que contienen corticosteroides para un uso oftálmico: Pflugfelder et al. (patente de EE.UU. N2 6.153.67), Sackeyfio et al. (patente de EE.UU. N2 6.995.815), Guo et al. (patentes de EE.UU. N2 6.548.78 y 6.217.895), Sher (patente de EE.UU. N2 6.117.97), Clarke et al. (patentes de EE.UU. N2 5.358.943 y 4.945.89), Schwartz (patentes de EE.UU. N2 5.212.168 y 4.94.649); y Saidi et al. (patente de EE.UU. N2 6.241.969).

La administración nasal y/u oftálmica de una formulación en solución acuosa que comprende un corticosteroide como agente terapéutico solo o en combinación con otro agente terapéutico, tal como un antihistamínico, para el tratamiento de trastornos o síntomas relacionados con la alergia sería útil y especialmente deseable si pudiera proporcionar un mejor beneficio clínico en comparación con la administración de otras formulaciones tales como formulaciones basadas en suspensiones.

Sumario de la invención

La invención proporciona una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, SAE-CD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un síntoma o trastorno alérgico en un sujeto que lo necesita mediante la administración nasal, en la que la solución de corticosteroide proporciona un alivio más rápido de un síntoma o trastorno alérgico en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria.

En algunas realizaciones, el síntoma o el trastorno alérgicos incluye un síntoma no nasal seleccionado del grupo que consiste en picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, ojos rojos/ardor, picor en los ojos y en el paladar, y combinaciones de los mismos.

La invención también proporciona una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, SAE-CD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un síntoma o trastorno ocular en un sujeto que lo necesita mediante administración nasal, en la que el síntoma o trastorno ocular es picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, ojos rojos/ardor, o una combinación de los mismos.

La invención también proporciona un dispositivo de dosis medida para la administración nasal que comprende una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, una cantidad terapéuticamente eficaz de un antihistamínico, SAE-CD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, SAE-CD y un vehículo líquido... [Seguir leyendo]

1. Una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, SAE- CD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, para su uso en:

(a) el tratamiento mediante administración nasal de un síntoma o un trastorno alérgicos en un sujeto que lo necesita,

en donde

(i) la solución de corticosteroide proporciona un alivio más rápido de un síntoma o un trastorno alérgicos en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria; o

(ii) el síntoma o el trastorno alérgicos incluye un síntoma no nasal seleccionado del grupo que consiste en picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, enrojecimiento/ardor de ojos, picor de ojos y paladar, y combinaciones de los mismos;

(b) el tratamiento mediante administración nasal de un síntoma o un trastorno oculares o de un síntoma o un trastorno nasales en un sujeto que lo necesita,

en donde

(i) el síntoma o el trastorno oculares es picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, enrojecimiento/ardor de ojos, o una combinación de los mismos;

(ii) el síntoma o el trastorno nasales se selecciona del grupo que consiste en: rinitis aguda o crónica, pólipos nasales, pólipos nasales post-quirúrgicos, ronquidos, cefalea en racimo, apnea obstructiva del sueño, disfunción de la trompa de Eustaquio, otitis media serosa, trastornos del sueño, somnolencia diurna, forúnculos nasales, epistaxis, heridas de la mucosa nasal o sinunasal, síndrome de la nariz seca, sangrado nasal y combinaciones de los mismos

(c) el tratamiento mediante administración oftálmica de un síntoma o un trastorno alérgicos, o inflamación ocular, en un sujeto que lo necesita,

en donde

(i) en el caso del tratamiento de un síntoma o un trastorno alérgicos, la solución de corticosteroide proporciona un alivio más rápido de un síntoma o un trastorno alérgicos en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria;

y en donde

(ii) en el caso del tratamiento de la inflamación ocular, la solución de corticosteroide proporciona una reducción más rápida de la inflamación ocular en comparación con una suspensión de corticosteroide a la misma dosis unitaria

2. Un dispositivo que comprende una solución de corticosteroide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, una cantidad terapéuticamente eficaz de un antihistamínico y/o su sal farmacéuticamente aceptable, SAE-CD y un vehículo líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, que es

(a) un dispositivo de dosis medidas para la administración nasal, en donde el dispositivo emite opcionalmente de 1 pl a 5 pl de la solución de corticosteroide por dosis unitaria; o

(b) un dispositivo para administración oftálmica,

comprendiendo dicho dispositivo de dosis medidas o dispositivo que comprende opcionalmente una boquilla una válvula que libera un volumen de 25 pl a 26 pl por dosis unitaria a través de una boquilla tras el accionamiento del dispositivo.

3. La invención de la reivindicación 1, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antihistamínico y/o su sal farmacéuticamente aceptable.

4. La invención de la reivindicación 2(a), en la que el dispositivo de dosis medidas es un atomizador, pulverizador, pulverizador de bomba, cuentagotas, tubo exprimible, botella exprimible, pipeta, ampolla, cánula nasal, dispositivo de dosis medidas, inhalador de pulverización nasal, dispositivo de presión de aire positiva continua nasal o dispositivo de administración bidireccional accionado por la respiración, emitiendo opcionalmente el dispositivo de 1 pl a 5 pl de la solución de corticosteroide por dosis unitaria.

5. La invención de la reivindicación 2(b), en la que el dispositivo para la administración oftálmica se selecciona del grupo que consiste en un cuentagotas, un envase dispensador de gotas, un tubo, un dispositivo de pulverización ocular y una unidad de lavado ocular.

6. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

(a) el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona y combinaciones de los mismos;

(b) en la que la solución de corticosteroide comprende además un agente terapéuticamente eficaz adicional seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-lgE, agente antibiótico, agente anticolinérgico, agente antifúngico, agente antiinflamatorio, agente antiinfeccioso, agente antihistamínico y/o su sal farmacéuticamente aceptable, agente analgésico, descongestionante, expectorante, agente antitusivo, agente antimicrobiano, antagonista del receptor de leucotrienos o combinaciones de los mismos.

7. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 6, en la que

(a) el antihistamínico se selecciona del grupo que consiste en difenhidramina, clemastina, clorfeniramina, bromfeniramina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, doxilamina, tripelenamina, heptadina, carbinoaxima, bromdifenhidramina, hidroxizina, pirilamina, acrivastina, AHR-11325, fenindamina, astemizol, azatadina, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, ketotifeno, lodoxina, loratadina, descarboetoxiloratadina levocabastina, mequitazina, oxatomida, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, tripelenamina, carboxilato de terfenadina, feniltoloxamina, feniramina, su sal farmacéuticamente aceptable y combinaciones de los mismos; o

(b) el antihistamínico se selecciona del grupo que consiste en carebastina, efletirizina, mapinastina, antazolina, bilastina, besilato de bepotastina, rupatadina, emedastina, tecastemizol, epinastina, levocetirizina, mizolastina, noberastina, norastemizol, olopatadina, su sal farmacéuticamente aceptable y combinaciones de los mismos.

8. La invención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación molar de la SAE-CD con respecto al corticosteroide es de 1:1 o superior.

9. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 7 u 8, en la que

(a) la relación molar de la SAE-CD con respecto al antihistamínico y/o su sal farmacéuticamente aceptable es superior a 2:1; y/o

(b) el antihistamínico es azelastina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(c) el antihistamínico es azelastina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente en una cantidad de aproximadamente 3 pg a aproximadamente 1.1 pg por dosis unitaria;

(d) el antihistamínico es azelastina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente a una

concentración de ,5 a 1 mg/ml;

(e) el antihistamínico es olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(f) el antihistamínico es olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente en una cantidad de aproximadamente 33 pg a aproximadamente 5.5 pg por dosis unitaria;

(g) el antihistamínico es olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente a una concentración de 1 a 26,6 mg/ml;

(h) el antihistamínico es cetirizina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(i) el antihistamínico es cetirizina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente en una cantidad de aproximadamente ,25 mg a aproximadamente 5,55 mg por dosis unitaria; o

(j) el antihistamínico es cetirizina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y está presente a una concentración de ,22 a 22 mg/ml.

1. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

(a) la administración se realiza una vez o dos veces al día;

(b) el síntoma o el trastorno alérgicos es o incluye además un síntoma nasal, síntoma no nasal, rinitis alérgica, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, rinitis no alérgica perenne, rinitis por polen de gramíneas, fiebre del heno, pólipos nasales o una combinación de los mismos;

(c) el síntoma o el trastorno alérgicos es o incluye además un síntoma ocular, rinitis bacteriana, rinitis fúngica, rinitis viral, rinitis atrófica, rinitis vasomotora, bloqueo nasal, congestión nasal o una combinación de los mismos;

(d) el síntoma nasal es rinorrea, congestión nasal, picor nasal, estornudos, obstrucción nasal o una combinación de los mismos; o

(e) el síntoma no nasal es picor/sensación arenosa en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, enrojecimiento/ardor de ojos, picor de oídos y paladar, o una mezcla de los mismos.

11. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

(a) el corticosteroide es budesonida;

(b) el corticosteroide es budesonida y está presente en una cantidad de aproximadamente 5 pg a aproximadamente 5 pg por dosis unitaria;

(c) el corticosteroide es budesonida y está presente a una concentración de 4 a 2. pg/ml;

(d) el corticosteroide es propionato de fluticasona;

(e) el corticosteroide es furoato de fluticasona;

(f) el corticosteroide es furoato de mometasona; o

(g) la solución de corticosteroide comprende:

un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona y furoato de mometasona; y

un agente terapéuticamente eficaz adicional seleccionado del grupo que consiste en azelastina, olopatadina, cetirizina, loratadina, desloratadina, azitromicina, voriconazol, oximetazolina y una combinación de los mismos.

12. La invención de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

(a) el vehículo líquido acuoso comprende agua, tampón, alcohol, disolvente orgánico, glicerina, propilenglicol, poli(etilenglicol), poloxámero, tensioactivo o una combinación de los mismos;

(b) el vehículo líquido acuoso comprende povidona, poliol o una combinación de los mismos;

(c) la SAE-CD es un compuesto, o mezcla de compuestos, de Fórmula 1:

en la que:

n es 4, 5 o 6;

Ri, FÍ2, R3, R4, R5, R6, R7, F¡8 y R9 son cada uno, de manera independiente, -O- o un grupo -(alquilen C2-Ce)-

SO3-, en donde al menos uno de R1-R9 es, de manera independiente, un grupo -(alquilen C2-C6)-S3, un grupo

--(ChÍ2)mS3-, en donde m es de 2 a 6, -OCH2CH2CH2SO3- o -OCH2CH2CH2CH2SO3; y

Si, S2, 3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, de manera independiente, un catión farmacéuticamente

aceptable.

(d) la solución de corticosteroide comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un conservante, un antioxidante, un agente tampón, un agente acidificante, un agente alcalinizante, un agente potenciador de la solubilidad, un agente de mejora de la complejación, un diluyente, un electrolito, glucosa, un estabilizador, un agente de carga, un agente antiespumante, un aceite, un agente emulsionante, aroma, edulcorante, un agente enmascarador del sabor, un modificador de la tonicidad, un modificador de la tensión superficial, un modificador de la viscosidad, un modificador de la densidad y combinaciones de los mismos.

(e) la SAE-CD está presente a una concentración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de SAE- CD por mi de solución de corticosteroide, y/o

(f) la SAE-CD está presente en una cantidad de 1 pg a 1. mg por dosis unitaria.