Utilización del alcohol perílico para incrementar la reparación de tejidos.

Utilización no terapéutica cosmética de un monoterpeno para incrementar la reparación del tejido de la piel omucosa en un individuo,

en la que dicho monoterpeno es el alcohol perílico y se utiliza para incrementar lareparación de un defecto de la piel, siendo dicho defecto de la piel seleccionado de entre el grupo que consiste encelulitis, cicatrices, senescencia prematura de la piel inducida por el sol y los rayos UV, defectos antiestéticos de lapiel debidos al proceso de envejecimiento, incluyendo cicatrices y manchas, arrugas y rasgos escamosos, marcasde estiramiento, marcas de envejecimiento, senescencia prematura de la piel inducida por el sol y los rayos UV yconsecuencias antiestéticas de recaídas postraumáticas.

Utilización del alcohol perílico para incrementar la reparación de tejidos.

La invención se refiere a la utilización del alcohol perílico para incrementar la reparación de tejidos biológicos en indicaciones cosméticas y terapéuticas.

La reparación de tejidos incluye los procedimientos que conducen a la recuperación de una lesión, con o sin recaídas, mediante la regeneración de tejidos o la cicatrización.

La regeneración intrínseca de tejidos es el mantenimiento periódico del cuerpo, en el que millones de células producen constantemente el remodelado de los tejidos y la restauración de las funciones de los tejidos. Se inicia con las células madre. Las señales bioquímicas atraen las células madre a sitios en los que los factores de crecimiento y las citocinas han creado un ambiente para la regeneración.

El tejido cicatrizal es diferente del tejido regenerado. Al producirse una lesión, la primera reacción del cuerpo es la hemostasis, en la que la fibrina y las citocinas inflamatorias forman un coágulo sanguíneo o andamiaje provisional. Llegan más células inflamatorias, remodelando el coágulo en tejido cicatrizal. El colágeno en el tejido cicatrizal se encuentra alineado anormalmente y presenta poca elastina. Al contrario que el tejido regenerado, el tejido cicatrizal

es diferente (y menos perfecto) del tejido circundante al que sustituye.

Los terpenos son una gran y diversa clase de hidrocarburos producidos principalmente por una amplia diversidad de plantas, particularmente coníferas, aunque también algunos insectos, tales como las mariposas cola de golondrina, que emiten terpenos de su osmeterium. Son los componentes principales de la resina y de la turpentina producida a partir de resina. El nombre “terpeno” deriva del término “turpentina”. Al modificar químicamente los terpenos, tal como mediante oxidación o reorganización del esqueleto de carbonos, los compuestos resultantes generalmente se denominan terpenoides. Algunos autores utilizan el término terpeno de manera que incluye todos los terpenoides. Los terpenos y terpenoides son los constituyentes principales de los aceites esenciales de muchos tipos de plantas y flores. Los aceites esenciales se utilizan ampliamente como aditivos saborizantes naturales para alimentos, como fragancias en perfumería, en aromaterapia, y en medicinas tradicionales y alternativas. Las variaciones sintéticas y derivados de terpenos y terpenoides naturales también expanden en gran medida la diversidad de aromas utilizados en perfumería y los saborizantes utilizados en aditivos alimentarios.

Los terpenos se derivan biosintéticamente a partir de unidades de isopreno, que presenta una fórmula molecular

C5H8. Las fórmulas moleculares básicas de los terpenos son múltiplos de la misma, (C5H8) n, en donde n es el número de unidades de isopreno unidas. El isopreno mismo no experimenta el proceso de construcción, sino que las formas activadas, pirofosfato isopentenilo (IPP o también difosfato de isopentenilo) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP o también difosfato de dimetilalilo) son los componentes en la ruta biosintética. A medida que se construyen cadenas de unidades de isopreno, los terpenos resultantes se clasifican secuencialmente según el

tamaño en hemiterpenos, monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, sesterterpenos, triterpenos y tetraterpenos.

Los monoterpenos consisten de dos unidades de isopreno y presentan la fórmula molecular C10H16. Son ejemplos de monoterpenos el geraniol y el limoneno. Los monoterpenos se encuentran en las formas monocíclicas, bicíclicas y acíclicas y son hidrocarburos simples o modificados. Son una clase de moléculas isoprenoides derivadas del

anabolismo del acetato por las rutas biosintéticas de la rama del ácido mevalónico de las plantas.

El D-limoneno ( (4R) -1-metil-4-isopropenilciclohex-1-eno) , un componente principal del aceite de cáscara de naranja y el prototipo de los monoterpenos en los estudios de carcinogénesis se forma mediante la ciclización del producto intermedio isopreno de 10 carbonos pirofosfato de geranilo.

Se ha demostrado que el D-limoneno y sus metabolitos derivados presentan eficacia quimioterapéutica y 55 quimiopreventiva del cáncer en diversos sistemas de modelo preclínico.

Crowell P.L. et al. han identificado metabolitos plasmáticos del limoneno en sangre de siete voluntarios humanos sanos que habían ingerido 100 mg/kg de limoneno en una crema. El análisis capilar en línea de cromatografía de gases/espectrometría de masas indicó que se encontraban presentes por lo menos cinco compuestos 4 horas después de la ingestión. Se identificaron dos picos principales como metabolitos del limoneno de rata, el ácido dihidroperílico y el ácido perílico, y se observaron dos picos menores que se identificaron como los metil-ésteres respectivos de dichos ácidos (Crowell P.L. et al., 1994) .

Aunque el R-limoneno y el S-limoneno son sólo inhibidores débiles de los enzimas de isoprenilación, sus metabolitos principales, el ácido perílico y el alcohol perílico, son inhibidores más potentes, con valores de IC50 en el orden de pocos mM. Los metabolitos presentan una mayor actividad con el enzima geranilgeraniltransferasa de tipo I que con la farnesiltransferasa (Hardcastle I.R. et al., 1999) .

El D-limoneno presenta una actividad quimioterapéutica pronunciada y una toxicidad mínima en estudios preclínicos. En un ensayo clínico de fase I para evaluar la toxicidad, tras evaluar la dosis máxima tolerada (DMT) y la farmacocinética en pacientes con cáncer avanzado, se realizó una evaluación de fase II limitada en cáncer de mama. El D-limoneno es bien tolerado en los pacientes de cáncer a dosis que podrían presentar actividad clínica (Vigushin D.M. et al., 1998) .

Los compuestos químicos derivados de plantas utilizados en la medicina tradicional para curar enfermedades son una fuente importante para el desarrollo de nuevas moléculas farmacéuticas activas. Utilizando esta estrategia, previamente se habían identificado varios monoterpenos capaces de prevenir o tratar específicamente la senescencia de las células endoteliales vasculares humanas inducida por episodios inflamatorios repetidos (documento WO 2005/105074) .

La respuesta inflamatoria es el primer mecanismo vitalmente necesario para la reparación de los tejidos dañados. Se caracteriza por sucesos inmediatos que evitan la pérdida de glóbulos rojos; una respuesta aguda para eliminar los tejidos dañados y para establecer un suministro vascular que dé soporte a la reparación y una etapa de reparación de los tejidos.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como el ibuprofeno, una molécula antiinflamatoria en el mercado, impiden el último estadio del proceso inflamatorio, es decir, la reparación de los tejidos, en virtud de que retrasan la inflamación. Los agentes antiinflamatorios cuyo efecto principal es reducir la reacción inflamatoria granulocítica también presentan una tendencia depresora de la cicatrización (Lee K.H. et al., 1968) .

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que reducen la resistencia a la rotura en las heridas por incisión se ha encontrado que presentan efectos variables sobre la contracción de las heridas y la epitelización (Rao C.M. et al., 1988; Kumar A. et al., 1988) .

Se ha informado de que el ibuprofeno reduce la resistencia a la rotura del tendón extensor reparado, la contracción de heridas y la epitelización (Dvivedi S. et al., 1997; Kulick M.I. et al., 1986; Dong Y-L. et al., 1993) .

Se ha demostrado en el contexto de la presente memoria inesperadamente que el limoneno (un compuesto de referencia) y el alcohol perílico inducen la reparación de los tejidos biológicos a pesar del efecto antiinflamatorio del limoneno anteriormente observado (documento WO 2005/105074) .

En primer lugar, se ha observado en el contexto de la presente memoria inesperadamente en un modelo de inflamación de colon de rata que el efecto antiinflamatorio del limoneno no impide la reparación de los tejidos.

En segundo lugar, se ha demostrado en el contexto de la presente memoria que el limoneno y el alcohol perílico resultan beneficiosos contra trastornos de inflamación crónica de la piel tales como la dermatitis atópica.

En tercer lugar, se ha demostrado en el contexto de la presente memoria que el efecto beneficioso del limoneno y el alcohol perílico en un modelo clásico de cicatrización.

Con el fin de apreciar los efectos del limoneno sobre la reparación de tejidos, se utilizaron 30 ratas Wistar HsdBrIHan hembra en un modelo de colitis de rata. Se indujo la inflamación del colon mediante... [Seguir leyendo]

1. Utilización no terapéutica cosmética de un monoterpeno para incrementar la reparación del tejido de la piel o mucosa en un individuo, en la que dicho monoterpeno es el alcohol perílico y se utiliza para incrementar la reparación de un defecto de la piel, siendo dicho defecto de la piel seleccionado de entre el grupo que consiste en celulitis, cicatrices, senescencia prematura de la piel inducida por el sol y los rayos UV, defectos antiestéticos de la piel debidos al proceso de envejecimiento, incluyendo cicatrices y manchas, arrugas y rasgos escamosos, marcas de estiramiento, marcas de envejecimiento, senescencia prematura de la piel inducida por el sol y los rayos UV y consecuencias antiestéticas de recaídas postraumáticas.

2. Utilización según la reivindicación 1, para incrementar la regeneración de los tejidos biológicos.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, siendo dicho individuo un ser humano.

4. Monoterpeno para la utilización en la prevención o el tratamiento de una lesión de tejidos biológicos en un individuo, en el que dicho monoterpeno es alcohol perílico, siendo seleccionanda dicha lesión de tejidos de entre el grupo que consiste en quemaduras, cortes, recaídas de condiciones meteorológicas extremas, incluyendo frío o calor excesivo, y recaídas y heridas por quemadura.

5. Monoterpeno para la utilización para la prevención o el tratamiento de una enfermedad de la piel en un individuo, en el que dicho monoterpeno induce la reparación de los tejidos, siendo dicho monoterpeno el alcohol perílico, y en el que dicha enfermedad de los tejidos es una enfermedad de la piel seleccionada de entre el grupo que consiste en dermatitis atópica, queratitis seborreica, epidermólisis ampollosa adquirida, psoriasis, alteraciones de la piel en el lupus eritematoso, dermatomiositis, escleroderma, acné crónico, celulitis crónica, pruritus y formación anormal o

defectuosa de cicatrices en la diabetes.

6. Monoterpeno para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que dicho monoterpeno se administra tópicamente.

7. Monoterpeno para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, siendo dicho individuo un ser humano.