Utilización de pasireotida para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulenémica endógena.

Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización en el tratamiento o la prevenciónde la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena,

en donde la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena no estáprovocada por insulinoma.

Utilización de pasireotida para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena La presente invención se refiere a un nuevo uso de peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (también denominados análogos de somatostatina o SRIF) . La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura La clase de las somatostatinas es una clase conocida de pequeños péptidos que comprenden la somatostatina 14 presente en el naturaleza y análogos que tienen actividad relacionada con la somatostatina, p. ej. según se divulga por A. S. Dutta en Small Peptides, Vol. 19, Elsevier (1993) . Por "análogo de somatostatina", según se utiliza en la 10 presente memoria, significa cualquier polipéptido de cadena lineal o cíclico que tenga una estructura basada en la de la somatostatina 14 presente en la naturaleza en la que una o más unidades de aminoácido se han omitido y/o reemplazado por uno o más de otros radicales amínicos y/o en la que uno o más grupos funcionales se han reemplazado por uno o más de otros grupos funcionales y/o uno o más grupos se han reemplazado por uno o varios de otros grupos isostéricos. En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostatina 14

natural que exhiban una actividad relacionada con la somatostatina, p. ej. se unen a al menos uno de los cinco receptores de somatostatina (SSTR) , preferiblemente en el intervalo nmolar.

La somatostatina natural se une a y activa los 5 receptores de somatostatina (SSTR1-5) con eficacia nmolar y así provoca sus múltiples efectos fisiológicos.

Los análogos de somatostatina disponibles sintéticamente difieren en su actividad de unión a los diferentes subtipos 20 de receptores de somatostatina y a menudo se unen selectivamente a uno o unos pocos subtipos con una afinidad significativamente superior.

Análogos de somatostatina de particular interés según la presente invención tienen una alta afinidad para SSTR1, 2, 3, 5 humanos y se han descrito, p. ej., en WO 97/01579, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Dichos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de fórmula I

- (D/L) Trp-Lys-X1-X2 -I

en la que X1 es un radical de fórmula (a) o (b)

en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halógeno, metilo, etilo, metoxi o 30 etoxi,

R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,

en donde Z1 es O o S, y

X2 es un a-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral Ca, 0 una unidad de aminoácido 35 seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl) HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys9 de la somatostatina 14 natural.

Análogos de somatostatina de particular interés que tienen una alta afinidad de unión a SSTR1, 2, 3, 5 humanos también se han descrito, p. ej., en WO02/10192. Dichos análogos de somatostatina comprenden el compuesto de fórmula también llamado ciclo[{4- (NH2-C2H4-NH-CO-O-) Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl) -Phe] o pasireotida, así como sus 5 diastereoisómeros y mezclas, en forma libre, en forma de sal o complejo o en forma protegida. Phg significa -HN-CH (C6H5) -CO y Bzl significa bencilo.

La presente invención se dirige a la utilización de pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Existen múltiples etiologías y mecanismos para la hipoglucemia. La hipoglucemia se puede clasificar como hiperinsulinémica o hipoinsulinémica (Griffith MJ y Gamma R 2005 Hospital Medicine Vol 66 (5) ) . Las causas de la hipoglucemia hiperinsulinémica se pueden deber a múltiples causas tales como trastornos congénitos de hiperinsulinismo, insulinomas, trastornos posprandiales (tales como síndrome de evacuación gástrica rápida e hipoglucemia pancreatógena sin insulinoma) y la utilización de secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas y las meglitinidas (Kappor RR et ál., 2009. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism 5:101-112) .

La hipoglucemia es un signo que se presenta comúnmente en pacientes de departamentos de urgencias. Las sulfonilureas son una clase ampliamente prescrita de medicaciones orales para el tratamiento de la diabetes. Se cree que las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina desde las células º pancreáticas a través de un mecanismo complejo que culmina en el aflujo de calcio y la liberación de insulina almacenada desde los gránulos secretores dentro del páncreas. Una reacción adversa frecuente y bien documentada de la administración de sulfonilureas es la hipoglucemia persistente, que a menudo necesita ingreso hospitalario para determinaciones de glucosa en serie. Otro tipo de fármacos para la diabetes tipo 2 que actúan sobre las células º pancreáticas tales como, p. ej., las meglitinidas también sufren la hipoglucemia como una reacción adversa.

Según se informa, la octreotida se ha utilizado como un antídoto en la reacción adversa de las administraciones de sulfonilureas (Lai MW, Klein-Schwartz W, Rodgers GC, et ál. 2005 Annual report of the American Association of Poison Control Centers’ national poisoning and exposure database. Clin Toxicol. 2006; 44: 803-932) .

Un pequeño estudio con doble enmascaramiento aleatorizado sugería que la octreotida puede mejorar el control de la hipoglucemia (Fasano et ál., Annals of Emergency Medicine, Vol 51 (4) , p. 400-406) . En pacientes que recibían octreotida, los niveles de glucosa en suero eran superiores que en los controles pero disminuían en 8 horas. No podían establecerse niveles de glucosa normales utilizando octreotida. Así, los autores concluyen que, a fin de cambiar la práctica clínica para controlar la hipoglucemia, probablemente se necesiten múltiples dosis o una infusión continua para prolongar la duración del efecto de la octreotida.

Dadas las limitaciones de la octreotida para controlar la hipoglucemia, así como la falta de opciones de tratamiento alternativas, existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevos enfoques farmacológicos para controlar la hipoglucemia.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos según la presente invención, que tienen una gran afinidad de unión a varios SSTR, especialmente SSTR1, 2, 3, 5, p. ej. pasireotida, son mucho más eficaces en el tratamiento de la hipoglucemia, en particular de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena, que la octreotida y se pueden utilizar para establecer niveles de glucosa normales en pacientes hipoglucémicos.

La presente invención se dirige a la reivindicación 1 así como a la reivindicación 8.

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a la utilización de un análogo de somatostatina (SRIF) que tiene 40 una gran afinidad de unión a SSTR1, 2, 3, 5 humanos, p. ej. pasireotida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el control de la hipoglucemia, en particular de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena, tal como hipoglucemia hiperinsulinémica congénita, síndrome de evacuación gástrica rápida e hipoglucemia hiperinsulinémica endógena inducida por fármacos (p. ej. hipoglucemia inducida por sulfonilureas, hipoglucemia inducida por meglitinida) u otros compuestos y afecciones que conducen a un incremento en la secreción de insulina, que no está acompañado o provocado por un nivel de glucosa en plasma elevado. En otro aspecto, la presente divulgación se refiere al uso de un análogo de somatostatina (SRIF) que tiene una gran afinidad de unión a SSTR1, 2, 3, 5 humanos, p. ej. pasireotida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la hipoglucemia recurrente, provocada por un incremento en la secreción de insulina, que no está acompañado por un nivel de glucosa en plasma elevado, p. ej. después de la exposición inducida por sulfonilureas.

Los fármacos antidiabéticos de sulfonurea son muy conocidos en la técnica e incluyen, p. ej., carbutamida, clorpropamida, glibenclamida (gliburida) , gliclacida, glimepirida, glipicida, gliquidona, tolazamida, tolbutamida.

En otra realización, la presente divulgación se refiere al uso de un análogo de somatostatina (SRIF) que tiene una gran afinidad de unión a SSTR1, 2, 3, 5 humanos, p. ej. pasireotida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones hipoglucémicas relacionadas con afecciones hiperinsulinémicas, tales como insulinoma e hipoglucemia hiperinsulinémica congénita que se produce esporádicamente en neonatos.

Otras afecciones hipoglucémicas relacionadas con la hiperinsulinemia... [Seguir leyendo]

1. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización en el tratamiento o la prevención de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena, en donde la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena no está provocada por insulinoma.

2. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 1, para la prevención de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena recurrente.

3. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 1, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de nesidioblastosis, hipoglucemia hiperinsulinémica congénita, sobredosis de secretagogos de insulina, hiperinsulinismo paraneoplástico, síndrome de hipoglicemia pancreatógena sin insulinoma (NIPHS) , hipoglucemia reactiva posprandial (secundaria a hiperinsulinismo tal como síndrome de vaciado gástrico rápido) , hipoglucemia en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, hiperplasia de los islotes de Langerhans que provoca hipoglucemia, hipoglucemia en pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum, hipoglucemia hiperinsulinémica congénita incluyendo pacientes con mutaciones en los siguientes genes: ABCC8, KCNJ11, HADH, GGK, GLUD1, HNF4A y SLC16A1, hipoglucemia autoinmune insulínica (anticuerpo para insulina o anticuerpo para receptor de insulina) .

4. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 3, en donde el secretagogo de insulina es sulfonilureas, nateglinida o repaglinida.

5. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 1, para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena provocada por uno o más fármacos seleccionados de i) alcohol, ii) cibezolina, gatifloxina, pentamidina, quinina, indometacina, glucagón (durante una endoscopia) , iii) cloroquinoxalinsulfonamida, artesunato/artemisina/arteméter, IGF-1, litio, propoxifeno/dextropropoxifeno, o iv) inhibidores de enzima conversiva de angiotensina, antagonistas de receptores de angiotensina, antagonistas de receptores º-adrenérgicos, levofloxacina, mifepristona, disopiramida, trimetoprim-sulfametoxazol, heparina, 6mercaptopurina.

6. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 1, para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena provocada por una enfermedad crítica tal como fallo hepático, renal o cardíaco, sepsis, inanición.

7. Pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización según la reivindicación 1, para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena provocada por deficiencia hormonal, p. ej. deficiencia de cortisol o glucacón o epinefrina (en la diabetes mellitus insulinodependiente) .

8. Una composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena, en donde la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena no está provocada por insulinoma, que comprende pasireotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para la misma.